Ифнс 46 регистрация ип: Официальный сайт ИФНС 46 | Налоговая инспекция № 46

Содержание

46 налоговая испекция — адрес, телефон, реквизиты, время работы



Способ проезда до 46 налоговой


Межрайонная ИФНС 46 является главным регистрирующим налоговым органом в городе Москва. В 46 налоговой инспекции происходит регистрация граждан в качестве юридических лиц или в качестве индивидуальных предпринимателей, которые хотят осуществлять свою деятельность на территории Московского региона. Так же 46 межрайонная налоговая инспекция ведет контроль за Единым Государственным Реестром юридических лиц (ЕГРЮЛ) и индивидуальных предпринимателей (ЕГРИП) по городу Москве.

Ежедневно через 46 налоговую проходит огромное количество посетителей, которые хотят зарегистрировать или ликвидировать свою деятельность, внести изменения в ранее созданные компании или получить выписку по своей организации или контрагенту.

Адрес налоговой 46

Физический адрес:
125373, г. Москва, Походный проезд, домовладение 3, стр.2

Юридический адрес:
125373, г.

Москва, Походный проезд, домовладение 3, стр.2

Начальник инспекции

Вишнякова Ирина Владимировна

Телефон налоговой

Приемная начальника 46 налоговой инспекции:
+7 (495) 400-00-46

Телефон для справок:
+7 (495) 400-32-39

Телефон доверия:
+7 (495) 400-32-82 (круглосуточно)

Факс: 8 (495) 400-32-12

Личный прием граждан руководством инспекции по адресу: г. Москва, Походный пр-д, домовлад. 3, стр. 2.

Услуги 46 налоговой

Регистрация ИП


Готовность — 3 рабочих дня


Регистрация ООО


Готовность — 3 рабочих дня


Смена юридического адреса


100% гарантией регистрации


Внесение изменений


Изменения в ЕГРЮЛ или ЕГРИП


Список всех услуг 46 налоговой инспекции

Способ проезда до 46 налоговой — Походный проезд

ИФНС 46

46 официальная налоговая инспекция города Москвы для тех кто ищет Ифнс 46 адрес расположена достаточно удобно, как для проезда на личном автотранспорте из центра Москвы или с окраин, так и для проезда на московском метрополитене. Чтобы добраться до налоговой от метро, лучше воспользоваться наземным транспортом (автобусом или маршрутным такси).

Как проехать до налоговой ИФНС 46 от метро:

От станции метро «Волоколамская»

, 837 автобусом до остановки «Таксомоторный парк», или маршрутным такси № 441
От станции метро «Сходненская», 1-й вагон из центра, маршрутное такси № 368; последний вагон из центра, автобусы № 678, № 199
От станции метро «Тушинская», последний вагон из центра, автобусы № 2, № 266 до остановки «пл. Трикотажная»; автобусы № 88, №177 до остановки «17 Таксомоторный парк»

Вниманию налогоплательщиков!

Налоговая инспекция №46 не производит контроль налогоплательщиков и не хранит у себя документов по налоговой или бухгалтерской отчетности, этим занимаются территориальные (домашние) налоговые инспекции по адресам регистрации.

Информация о готовности к выдаче документов о государственной регистрации: Проверить готовность документов


Если Вы заметили на сайте опечатку или неточность, выделите её
и нажмите на клавиатуре: Ctrl + Enter или нажмите сюда.

ИФНС 46

МИФНС 46 на сегодняшний день является главным регистрирующим органом столицы и ключевым звеном на пути регистрации юридического лица.

Здесь осуществляется первичная регистрация юридических лиц, регистрация изменений в учредительных документах юридических лиц и в ЕГРЮЛ, а также регистрация ликвидации юридических лиц. До того, как эти обязанности были возложены на ИФНС 46, их выполняла Московская регистрационная палата (МРП). После расформирования регистрационной палаты была создана 39-ая налоговая, которая потом и стала 46-ой налоговой. С 1 июля 2002 года функции по государственной регистрации юридических лиц были переданы налоговым органам, а с 1 января 2004 года к ним были добавлены и функции по государственной регистрации предпринимателей без образования юридического лица. Регистрация изменений в учредительных документах юридических лиц долгое время осуществлялась территориальными налоговыми органами, а затем и эти функции перешли к ИФНС 46.

 

Нужно сказать, что еще несколько лет назад ИФНС 46 ассоциировалась у предпринимателей исключительно с огромной очередью желающих подать или забрать документы на регистрацию. До недавнего времени ситуация выглядела именно так, и очередь в ИФНС 46 изрядно походила на очередь в Мавзолей. Так, предприниматели могли провести в очереди на регистрацию весь день и даже ночь, но так и не добиться результата. С недавнего времени режим работы ИФНС 46 изменился, часы работы увеличились, и это, несомненно, положительно сказалось на работе налоговой.

Кроме того, теперь для удобства предпринимателей регистрационные залы 46-ой налоговой оборудованы электронной системой управления очередью и информационным табло. Для подачи документов в ИФНС 46 теперь необходимо получить квитанцию, содержащую информацию о порядковом номере заявителя в очереди. Параллельно с этим на электронном табло выводятся номера регистрантов, которые в настоящий момент могут пройти для подачи документов к соответствующему окошку, номер которого также выводится на электронном табло.

Вообще долгое время процедура регистрации юридического лица была для предпринимателей синонимом прохождения через все круги ада, и дело не только в очереди. Отстоять очередь и попасть к окошку регистрации абсолютно не означало конец мучений, наоборот: здесь все только начиналось. Вся проблема в том, что сотрудники ИФНС 46 взяли на себя миссию – активно бороться с фирмами-однодневками и, так называемыми, номинальными директорами. В связи с этим они стали применять в своей деятельности не вполне чистые методы, и если добрые намерения очередного регистранта вызвали у сотрудников ИФНС 46 хоть малейшее подозрение – принималось решение об отказе в регистрации юридического лица. Получить разъяснения в такой ситуации не представлялось возможным, поскольку доступ к чиновникам для регистрантов закрыт, и получившим отказ оставалось только одно – повторно подавать документы и выстаивать очереди.

Этот произвол длился достаточно долго и вызвал серьезные негодования в рядах предпринимателей. В определенный момент ситуация выглядела таким образом, что развитие малого и среднего бизнеса в столице оказалось под угрозой, поскольку зарегистрировать новое юридическое лицо не представлялось возможным. Сегодня ситуация выглядит более оптимистично, серое облако необоснованных отказов рассеялось и поток регистрантов снова хлынул в стены ИФНС 46. Однако расслабляться не следует, и при формировании пакета документов на регистрацию необходимо подойти к этому вопросу особенно тщательно.

Режим работы ИФНС № 46:

  • Прием документов на государственную регистрацию юридических лиц при создании  осуществляется с 7:00 до 21:00, в пятницу с 7:00 до 19:45.

  • Выдача документов о государственной регистрации юридических лиц, выдача решений об отказах в государственной регистрации осуществляется с 7:00 до 20:45, в пятницу с 7:00 до 19:45.

  • Прием документов на государственную регистрацию изменений, реорганизацию и ликвидацию юридических лиц осуществляется с 7:00 до 21:00, в пятницу с 7:00 до 19:45.

  • Прием документов на государственную регистрацию индивидуальных предпринимателей осуществляется  с 9:00 до 18:00, в пятницу с  9:00 до 16:45.

  • Выдача свидетельств о государственной регистрации предпринимателей осуществляется с 9:00 до 18:00, в пятницу с 9:00 до 16:45.

  • Прием документов по почте осуществляется с 9:00 до 18:00, в пятницу до с 9:00 до 16:45.

  • Прием и выдача документов на получение выписок из ЕГРЮЛ/ЕГРИП осуществляется с 9:00 до 18:00, в пятницу с 9:00 до 16:45

Для подачи документов на государственную регистрацию юридических лиц осуществляется также предварительная запись по телефонам 955-99-96, 955-99-88

Схема расположения залов МИФНС 46

Зал № 1 и № 2
подача документов на создание, изменения, реорганизацию и ликвидацию юридических лиц

Зал № 3
подача и получение документов на создание, изменения и ликвидацию ИП, консультация ИП, почтовые отправления документов для юридических лиц, канцелярия.

Зал № 4
получение талонов на выдачу документов по юридическим лицам

Зал № 5
получение документов о создании, изменении, реорганизации и ликвидации юридических лиц

Дом 3с4
консультация для юридических лиц, подача и получение запросов на выписки (временно), столовая

Ифнс 46 как добраться

Межрайонная ИФНС России № 46 по г. Москве — занимается регистрацией Индивидуальных предпринимателей (ИП) и Юридических лиц. 46 налоговая инспекция находится на северо-западе Москвы в районе Южное Тушино на Походном проезде, который вполне можно переименовать в Подоходный проезд из-за расположившегося на нем налогового комплекса.

Адрес:
город Москва, Походный проезд, домовладение 3, строение 2

Станции метро:
Сходненская, Тушинская, Волоколамская

Координаты GPS:
55.83523, 37.40863

Как доехать до налоговой инспекции № 46 на метро или на общественном транспорте

От метро Сходненская» идет автобус № 252 и маршрутки № 368 и 199к до остановки «Налоговый городок» на Походнном проезде.

От станции метро «Тушинская» до 46 налоговой можно добраться на автобусе № 777, остановка «Храм Сергия Радонежского», далее 270 метров пешком. Или на автобусах маршрутов № 2 и 266 до остановки «Платформа Трикотажная», далее 500 метров пешком.

От станция метро «Волоколамская» — автобус № 837 до остановки «Храм Сергия Радонежского», автобус № 252 до остановки «Налоговый городок».

Как доехать до налоговой инспекции № 46 на машине

Доехать до налоговой инспекции 46 на машине из центра можно по Волоколамскому шоссе. После дома 124 поворачиваем направо на Походный проезд и, проехав прямо через круговую развязку, ищем место для парковки.

Если едем по МКАДу с запада, то поворачиваем на 68-м километре направо на Волоколамское шоссе и сразу перестраиваемся в левый ряд на поворот на Походный проезд.

Вдоль Походного проезда, в том числе и напротив 46 налоговой, есть городские парковочные места.

Точный адрес 46 налоговой инспекции: Походный проезд, домовладение 3, строение 2.

Межрайонная ИФНС России №46 по г. Москве, как доехать, адрес, телефон, сайт

Адрес:

Москва, Походный проезд, 3 с2на карте

Проезд:

Найти отели рядом на 27 мая

Телефоны:

Часы работы: Пн, Ср: 09:00-18:00
Вт, Чт: 09:00-20:00
Пт: 09:00-16:45
Сб, Вс: выходной

Эта информация последний раз обновлялась более года назад.

Если вы владелец или представитель этой организации, вы можете авторизоваться (зарегистрироваться) на сайте, подтвердить права на управление(раздел «Восстановление доступа» в Личном кабинете) и вносить необходимые изменения.

Добавление отзыва или комментария

Межрайонная ИФНС России №46 по г. на карте, как добраться

Ближайшие ЖД станции:
Остановки городского транспорта:

Более полная информация о транспортных привязках представлена на странице адреса Москва, Походный проезд, 3 с2

Межрайонная налоговая инспекция 46 (МИФНС №46)

Способ проезда до 46 налоговой

Межрайонная ИФНС 46 является главным регистрирующим налоговым органом в городе Москва. В 46 налоговой инспекции происходит регистрация граждан в качестве юридических лиц или в качестве индивидуальных предпринимателей, которые хотят осуществлять свою деятельность на территории Московского региона. Так же 46 межрайонная налоговая инспекция ведет контроль за Единым Государственным Реестром юридических лиц (ЕГРЮЛ) и индивидуальных предпринимателей (ЕГРИП) по городу Москве.

Ежедневно через 46 налоговую проходит огромное количество посетителей, которые хотят зарегистрировать или ликвидировать свою деятельность, внести изменения в ранее созданные компании или получить выписку по своей организации или контрагенту.

Вишнякова Ирина Владимировна

Личный прием граждан руководством инспекции по адресу: г. Москва, Походный пр-д, домовлад. 3, стр. 2.

Услуги 46 налоговой

Готовность — 3 рабочих дня

Готовность — 3 рабочих дня

Выписка из ЕГРЮЛ / ЕГРИП

Официальное получение выписок

Изменения в ЕГРЮЛ или ЕГРИП

Список всех услуг 46 налоговой инспекции

Способ проезда до 46 налоговой — Походный проезд

46 официальная налоговая инспекция города Москвы для тех кто ищет Ифнс 46 адрес расположена достаточно удобно, как для проезда на личном автотранспорте из центра Москвы или с окраин, так и для проезда на московском метрополитене. Чтобы добраться до налоговой от метро, лучше воспользоваться наземным транспортом (автобусом или маршрутным такси).

Как проехать до налоговой ИФНС 46 от метро:

От станции метро «Волоколамская», 837 автобусом до остановки «Таксомоторный парк», или маршрутным такси № 441
От станции метро «Сходненская», 1-й вагон из центра, маршрутное такси № 368; последний вагон из центра, автобусы № 678, № 199
От станции метро «Тушинская», последний вагон из центра, автобусы № 2, № 266 до остановки «пл. Трикотажная»; автобусы № 88, №177 до остановки «17 Таксомоторный парк»

Вниманию налогоплательщиков!

Налоговая инспекция №46 не производит контроль налогоплательщиков и не хранит у себя документов по налоговой или бухгалтерской отчетности, этим занимаются территориальные (домашние) налоговые инспекции по адресам регистрации.

Информация о готовности к выдаче документов о государственной регистрации: Проверить готовность документов

межрайонная инспекция ФНС №46

В Москве, все регистрационные действия, такие как: регистрация ИП, регистрация ООО, регистраця каких-либо изменений произошедших в компании, а также прекращение деятельности (ликвидации) юридического лица или индивидуального предпринимателя, совершает Межрайонная Инспекция ФНС №46

После регистрации организации или физического лица в качестве индивидуального предпринимателя, постановка на учёт в территориальной налоговой инспекции осуществляется автоматически. Обслуживание зарегистрированного предприятия также будет выполнять районная ФНС, согласно юридическому адресу компании или адресу регистрации индивидуального предпринимателя. В территориальную налоговую инспекцию налогоплательщик отчитывается за свою предпринимательскую деятельность, платит налоги, подает все необходимые письма и запросы.

По сути, МИ ФНС №46 это центральная регистрационная налоговая инспекция города Москвы. Многие предприниматели знакомы с ней не по наслышке, и хорошо помнят как всё было раньше. Тесные корпуса для приёма заявителей, очереди по несколько СОТЕН человек, которые приходилось занимать за сутки и прочие виды трудностей организации процесса государственной регистрации бизнеса. Теперь всё иначе, МИ ФНС №46 как и прежде находится на территории «Налогового Городка», но организация работы устроена совсем по другому. Корпус 46 налоговой стал гораздо просторнее. Юридические и физические лица имеют раздельные залы ожидания и отделы работы с заявителями. Отдел выдачи зарегистрированных документов, также находится в отдельном помещении. Для удобства налогоплательщиков в 46 налоговой инспекции по г. Москве установлены компьютеры, которыми Вы сможете воспользоваться для подготовки, корректировки и распечатки документов, если вдруг обнаружилась какая-то ошибка или неточность. В залах ожидания расположены терминалы банкоматов, с помощью которых можно оплатить государственную пошлину за регистрационные действия. На территории Налогового Городка имеются две столовые, кафе, туалет, а в непосредственной близости бесплатные автостоянки. Также стоит отметить, что в регистрирующем органе организована электронная очередь, благодаря чему приём посетителей происходит максимально оперативно. Среднее время ожидания для заявителя обычно не превышает получаса.

проезд до МИ ФНС №46

адрес МИ ФНС №46: г. Москва, Походный проезд, дом 3, строение 2.

Есть множество способов добраться до налоговой инспекции на автомобиле, и каждый водитель обычно сам выбирает свой маршрут, отталкиваясь от личных предпочтений и такого фактора как «пробки», и в этом случае рассказывать особо не о чем. Но основное большенство посетителей 46 Межрайонной Инспекции ФНС приезжают в Налоговый Городок пользуясь исключительно общественным транспортом.

Наиболее удобными маршрутами считаются следующие:

Выйдя из маршрутного такси, Вы увидите перед собой комплекс зданий, огороженный забором. Проходите на территорию комплекса и видите большое строение с полукруглым клыльцом с колоннами. Именно в этом здании расположена налоговая инспекция №46 по г. Москве.

»

Facebook

Twitter

Вконтакте

Google+

Отличная статья 0

Налоговая инспекция № 46 — Межрайонные инспекции

 Телефоны:

 

 Руководство:

Начальник: Артёмова Татьяна Егоровна

 Юридический адрес:

125373, г. Москва, Походный проезд, владение 3, стр. 2

 Фактический адрес:

125373, г. Москва, Походный проезд, владение 3, стр. 2

 Как проехать:

м. «Волоколамская», автобусом 837 до остановки «Храм Сергия Радонежского», автобусом 252 до остановки «Налоговый городок», маршрутным такси 441;
м. «Сходненская», маршрутным такси 368 или автобусом 252 до оставноки «Налоговый городок», автобусами 678,199 до остановки «Походный проезд»;
м. «Тушинская», последний вагон из центра, автобусами 2,266 до ост. «пл. Трикотажная» или автобусами 88,777 до остановки «Храм Сергия Радонежского».

 График/Режим работы:

Время работы инспекции: Перерыв:
пн: 9.00-18.00 без обеда
вт: 9.00-20.00 без обеда
cp: 9.00-18.00 без обеда
чт: 9.00-20.00 без обеда
пт: 9.00-16.45 без обеда

 Коды инспекции:

Код налогового органа — 7746
Код ОКПО — 70286653
Код РО ЮЛ — нет
Код РО ИП — нет

 Коды ОКТМО:

Код ОКТМО: Наименование муниципального образования:
45373000 Южное Тушино

 Реквизиты:

Наименование — Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы № 46 по г. Москве
Краткое наименование — МИФНС № 46
ИНН 7733506810 / КПП 773301001
Получатель — Управление Федерального казначейства по г. Москве (МИФНС России №46 по г.Москве)
Банк получателя – ГУ Банка России по ЦФО
Номер счета – 40101810045250010041
БИК банка – 044525000
Номер корреспондентского счета или субсчета банка в котором открыт счет УФК по г. Москве – нет

 Реквизиты государственной пошлины за государственную регистрацию:

КБК – 182 108 07010 01 1000 110 – государственная пошлина за государственную регистрацию юридического лица, физических лиц в качестве индивидуальных предпринимателей, изменений, вносимых в учредительные документов юридического лица, за государственную регистрацию ликвидации юридического лица и другие юридически значимые действия;
КБК – 182 108 07030 01 1000 110 – государственная пошлина за право пользования наименований «Россия», «Российская Федерация» и образованных на их основе слов и словосочетаний в наименовании юридических лиц;
КБК – 182 113 01020 01 6000 130 – плата за предоставление сведений и документов, содержащихся в Едином государственном реестре юридических лиц и в Едином государственном реестре индивидуальных предпринимателей;
КБК – 182 113 01190 01 6000 130 – плата за предоставление информации из реестра дисквалифицированных лиц;
КБК – 182 116 03030 01 6000 140 – денежные взыскания (штрафы) за административные правонарушения в области налогов и сборов, предусмотренные Кодексом Российской Федерации об административных правонарушениях;
КБК – 182 108 07200 01 1000 110 – прочие государственные пошлины за регистрацию, а также за совершение прочих юридически значимых действий;

ИНН и КПП получателя средств — МИФНС России № 46 по г. Москве 7733506810/773301001
Получатель — УФК по г. Москве (МИФНС России № 46 по г. Москве)
Банк получателя – ГУ Банка России по ЦФО
Номер счета — 40101810045250010041
БИК банка — 044525000
код ОКТМО – 45373000

 Дополнительная информация:

46 налоговая инспекция осуществляет регистрацию юридических лиц и индивидуальных предпринимателей. Информацию о готовности документов о государственной регистрации юридических лиц и ИП, поданных в МИФНС 46 по г. Москве, вы можете узнать при помощи специального сервиса.
Личный прием граждан руководством инспекции осуществляется по адресу: г. Москва, Походный проезд, влад. 3, стр. 2.

ИФНС №46

Адрес: 125373, г. Москва, Походный проезд, домовладение 3, стр.2

Телефоны: 8 (495) 955-99-87, 8 (495) 276-22-22

E-mail: Обращение в УФНС (ИФНС)

Время работы: пн: 9.00-18.00 вт: 9.00-20.00 cp:9.00-18.00 чт:9.00-20.00 пт:9.00-16.45 без обеда

Вторую и четвертую субботу календарного месяца с 10.00 до 15.00. 

Отдел работы с налогоплательщиками:


Способ проезда:

ст. м. «Волоколамская», автобус № 837 до остановки «Таксомоторный парк», маршрутное такси № 441

ст. м. «Сходненская», 1-й вагон из центра, маршрутное такси № 368; последний вагон из центра, автобусы № 678, № 199

ст.м «Тушинская», последний вагон из центра, автобусы № 2, № 266 до ост. «пл. Трикотажная»; автобусы № 88, №177 до остановки «17 Таксомоторный парк»


Реквизиты для перечисления налогов и сборов ИФНС №46:

Реквизиты:

КБК – 182 108 07010 01 1000 110 – государственная пошлина за государственную регистрацию юридического лица, физических лиц в качестве индивидуальных предпринимателей, изменений, вносимых в учредительные документов юридического лица, за государственную регистрацию ликвидации юридического лица и другие юридически значимые действия;
КБК – 182 108 07030 01 1000 110 – государственная пошлина за право пользования наименований «Россия», «Российская Федерация» и образованных на их основе слов и словосочетаний в наименовании юридических лиц;
КБК – 182 108 07200 01 1000 110 – прочие государственные пошлины за государственную регистрацию, а также за совершение прочих юридически значимых действий;
КБК – 182 113 01020 01 6000 130 – плата за предоставление сведений, содержащихся в Едином государственном реестре юридических лиц и Едином государственном реестре индивидуальных предпринимателей;

— Банк получателя – Отделение 1 Московского ГТУ Банка России, г.Москва 705
— счет 40101810800000010041
— БИК 044583001
— ИНН и КПП получателя средств — МИФНС России №46 по г. Москве
7733506810/773301001
— получатель УФК по г. Москве (МИФНС России № 46 по г.Москве )
— код ОКАТО муниципального территориального образования 45283593000

 

 

 При подготовке справочной информации использованы материалы сайта УФНС РФ по г. Москве 

CCSD 46 — Регистрация

РЕГИСТРАЦИЯ


Бэмби Джонстон
Регистратор

Расположение: средняя школа Грейслейк, 440 N. Barron Blvd., Grayslake, IL
. Телефон: 847-543-5809, Факс: 847-223-3526
Почта: [email protected]

Часы работы ЗАГС:
В настоящее время ЗАГС закрыт из-за требований социального дистанцирования.
Пожалуйста, свяжитесь с Регистратором по электронной почте: [email protected]

Для регистрации дошкольных учреждений или студентов SEDOL по телефону , пожалуйста, позвоните Сью Хобсон
847-223-3540 доб. 6204




Регистрация новых студентов
Inscripcin de nuevos estudiantes

Семьи студентов, впервые участвующих в CCSD 46, должны перейти по ссылке «Регистрация нового студента» и заполнить необходимые регистрационные формы.Посетите веб-страницу регистрации нового студента для получения дополнительной информации о процессе регистрации.

Las familias de los estudiantes nuevos en CCSD 46 deben ir al enlace de Inscripcin de Estudiantes Nuevos (Регистрация нового студента) и полностью заполнены формуляры регистрации реквизитов. Посетите веб-страницу Inscripcin de Nuevos Estudiantes, чтобы получить информацию о том, что делать, если это происходит.

Продолжение регистрации студентов
Registro de Estudiantes Continuos

Семьи студентов, продолжающих обучение по программе D46, должны посетить веб-страницу продолжающейся регистрации студентов, чтобы получить дополнительную информацию о процессе регистрации.

Las familias de los estudiantes que continan su education en D46 deben visitar la pgina web de Inscripcin de Estudiantes que continan para obtener ms informacin sobre el procso de inscripcin.

Регистрационный взнос для студентов
Cuotas de Inscripcin de Estudiantes

Community Consolidated School District 46 взимает регистрационный взнос с каждого учащегося. Этот сбор используется для компенсации части стоимости материалов и принадлежностей, используемых студентами.К ним относятся рабочие тетради, подписки, копировальная бумага для материалов, распространяемых в классе, научные материалы, краски, клей, маркеры, хромированные книги, программное обеспечение и другие сопутствующие расходы.

El Distrito Escolar Consolidado 46 cobra a cada estudiante una cuota de inscripcin. Esta cuota se utiliza para ayudar apensar una parte del costo de los materiales y suministros que son utilizados por los estudiantes. Estos includes cuadernos de trabajo, suscripciones, papel de copia para materiales distribuidos en clase, materiales de ciencia, pintura, pegamento, marcadores, Chromebooks, software y otros gastos relacionados.

Интерферонов типа III при вирусных инфекциях и противовирусном иммунитете — FullText — Cellular Physiology and Biochemistry 2018, Vol. 51, № 1

Аннотация

Интерфероны (IFN) могут служить первой линией иммунной защиты от вирусной инфекции. Идентификация IFN-λs 1, 2, 3 и 4 (называемых IFN типа III) показала, что противовирусный иммунный ответ на вирусы содержит больше компонентов, чем IFN типа I, которые известны более 50 лет.IFN-λ представляют собой IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28a), IFN-λ3 (IL-28b) и IFN-λ4, который напоминает IFN-λ3. IFN-λ обладают иммунными ответами и биологической активностью типа I-IFN, но наши знания об этих новых участниках противовирусного ответа недостаточно хорошо установлены. В этом обзоре мы пытаемся описать текущую информацию об экспрессии и функции IFN-λ во врожденной противовирусной иммунной защите и о роли IFN-λ2 в регуляции и формировании адаптивного иммунного ответа. Мы предполагаем, что IFN-λ являются ключевыми противовирусными цитокинами, непосредственно осуществляющими противовирусный иммунный ответ на эпителиальных поверхностях на ранних стадиях вирусной инфекции, и что эти цитокины также искажают баланс клеток Th2 и Th3 в сторону фенотипа Th2.Кроме того, генетический полиморфизм генов IFN-λ может ухудшать противовирусные иммунные ответы при клиническом лечении.

© 2018 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель


Введение

Первая линия защиты для противодействия патогенным инфекциям обычно зависит от врожденного иммунного ответа. В ходе иммунного ответа рецепторы распознавания образов (PRR), которые ограничены зародышевой линией, используются для идентификации молекулярных организаций, консервативных среди классов патогенов, таких как вирусная двухцепочечная РНК.Интерфероны (IFN), которые представляют собой секретируемые белки, кодируемые хозяином и подразделяются на три типа (I, II и III), часто участвуют во множественных иммунных взаимодействиях и выполняют как индукцию, так и регуляцию врожденных и адаптивных противовирусных механизмов, когда вирусы инфицируют хозяина. . При возникновении вирусных инфекций экспрессия IFN типа I (как правило, сосредоточена на IFN-α и IFN-β) будет функционировать как основной врожденный ответ противовирусной защиты [1]. Противовирусная активность, проявляемая IFN типа I, напрямую подавляет репликацию вируса.Кроме того, интерфероны типа I могут опосредовать клеточные иммунные функции как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, обеспечивая устойчивость к вирусным инфекциям и поддерживая долгосрочный иммунитет [2]. Из-за очевидных противовирусных функций IFN типа I [3] было проведено множество исследований иммунной активности IFN типа I, и был получен большой объем информации о молекулярных механизмах его биологических действий, иммунной индукции IFN типа I и иммунное уклонение, осуществляемое вирусами [4].Основываясь на многочисленных исследованиях IFN типа I, он используется в качестве иммунного индуктора или лекарственного средства для лечения хронической вирусной инфекции. Среди трех типов IFN, IFN типа III, называемые IFN-λ или IFNL, также играют важную роль в противовирусной иммунной активности [5]. IFN типа III (IFN-λ1, 2 и 3) были обнаружены как интерлейкины (IL) -29, 28a и 28b и обладают многими иммунными активностями, общими с IFN типа I [6, 7]. Позднее был открыт новый член, названный IFN-λ4, который может экспрессироваться только людьми, несущими символ гена (аллель IFNL4-ΔG [rs368234815]) [8].Следует отметить, что врожденные противовирусные ответы на проникновение вирусных частиц были непосредственно опосредованы PRR и не зависели как от путей TLR, так и от RIG-I, а именно, независимо от IFN [9]. Этот вывод иллюстрирует, что ранние события, связанные с врожденной антивирусной активностью, более сложны, чем считалось ранее, и подчеркивает, что исследователям все еще необходимо оценить гораздо больше случаев, чтобы понять ранние этапы борьбы с вирусом-хозяином. В этом обзоре мы пытаемся представить, как были открыты IFN типа III, и обсудить, что было изучено об их роли в посредничестве врожденной / адаптивной иммунной системы и их механизме противовирусной защиты.Наконец, мы предлагаем дальнейшие направления исследований биологии IFN типа III.

Открытие IFN типа III

IFN типа III, включая IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3, были впервые описаны с помощью расчетных прогнозов в соответствии с данными генома [6, 7]. Открытие IFN-λ4 было сделано путем анализа многих маркеров однонуклеотидного полиморфизма (SNP), расположенных выше хромосомной области IFN-λ3, на основе полногеномных исследований вирусной инфекции гепатита C [8]. Чтобы лучше классифицировать символ гена IFN-λ4, основная информация о местоположении семейства IFN-λ в геноме проиллюстрирована на рис.1. Все четыре члена существуют в области от 19q13.12 до 19q13.13 в длинном (q) плече хромосомы 19. Ген IFNL1 (Il-29) расположен ниже IFNL2 (IL-28a ), а ген IFNL3 расположен ниже IFNL4 . Три белка (IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3) транскрибируются и транслируются из генов (IFNL1, IFNL2 и IFNL3) и очень похожи друг на друга. В частности, степень сходства между IFN-λ2 и IFN-λ3 составляет примерно 96% на уровне аминокислотной последовательности, а аминокислотная идентичность между IFN-λ1 и IFN-λ2 / IFN-λ3 составляет примерно 81% [6, 7 ].Хотя IFN-λ4 наиболее близок к IFN-λ3, аминокислотная идентичность между IFN-λ3 и IFN-λ4 составляет примерно 30% [10]. Рецептор IFN-λ исследовали посредством сканирования транслированных геномных последовательностей человека на предмет последовательностей, относящихся к рецепторам цитокинов класса II. IFN-λ1-4 рассматриваются как IFN типа III, потому что они передают сигнал через рецепторный комплекс, который отличается от рецептора, используемого IFN типа I и типа II [11, 12]. Следовательно, дальнейшее описание нового типа врожденного противовирусного цитокина вызвало ряд вопросов и потребовало дополнительного понимания роли IFN-λ в противовирусной защите.Здесь мы приводим некоторые новые данные, касающиеся роли IFN-λ в врожденных и адаптивных иммунных ответах, чтобы проиллюстрировать биологическую активность этих IFN и предоставить некоторые справочные предложения для потенциального клинического применения IFN-λ при вирусных инфекциях.

Рис. 1.

Расположение генов семейства IFN-λ в хромосоме 19.

Образование IFN-λ во время вирусной инфекции

Основным этапом генерации IFN является требование для обнаружения микробов внутриклеточным методом. рецепторы.Вирусные генетические материалы являются наиболее мощными индукторами IFN-ответов. В цитоплазме 5’-трифосфорилированная или двухцепочечная (ds) РНК распознается геликазами RIG-I и MDA5 домена «DEXD-H box» [13, 14]. В эндосомах ssRNA или dsRNA могут распознаваться Toll-подобными рецепторами (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9) [15-17]. В некоторых случаях ДНК может служить мощным индуктором генерации IFN, но данных о рецепторных системах, опосредующих эти события, не поступало. Сообщалось, что ДНК-зависимый активатор IFN-регуляторных факторов (DAI), также называемый DLM-1 или ZBP1, может распознавать Z- / B-ДНК и запускать экспрессию IFN [18, 19].Взаимодействие между IRF3 и DAI может способствовать ответу IFN на ДНК цитомегаловируса человека [20]; однако DAI, вероятно, увеличивает уровни репликации ВИЧ-1 через путь DAI-NF-κB [21]. Интересно, что из-за перекрестного взаимодействия между системами, чувствительными к ДНК и РНК, РНК-полимераза III распознает некоторые ДНК в качестве матриц и выполняет de novo генерацию 5′-трифосфорилированных РНК с двухцепочечными структурами, которые могут запускать системы IFN через RIG- I путь [22, 23]. Кроме того, были идентифицированы другие новые пути, задействованные в системах запуска IFN с помощью ДНК-сенсора, включая путь cGAS-STING и отсутствующий в меланоме 2 (AIM2) путь инфламмасомы [24–26].В пути cGAS-STING динуклеотид 2 ‘, 3’-GMP-AMP может служить в качестве вторичного эндогенного мессенджера в передаче сигналов врожденного иммунитета, индуцированной чужеродной ДНК, связанной с бактериальной и вирусной инфекцией, и распознаваться рецептором STING, вызывая фосфорилирование TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) и IRF3, приводящее к образованию IFN [27]. Для нового рецептора цитоплазматической ДНК AIM2 может формировать инфламмасому с лигандом и ASC (связанный с апоптозом пятнышкообразный белковый домен, содержащий домен активации и рекрутирования каспазы) для активации как каспазы-1, так и NF-κB.Эти сигнальные трансдукции затем запускают систему IFN типа I и пути пироптотической и апоптотической смерти [28-30]. В целом, внутриклеточное восприятие микробов через различные рецепторные системы врожденной иммунной системы запускает передачу сигналов некоторым транскрипционным факторам и, в конечном итоге, приводит к образованию IFN.

Что касается роли факторов транскрипции в экспрессии двух типов IFN, то стратегии транскрипции полагаются на ядерный фактор (NF) κB и факторы регуляции IFN (IRF).Несмотря на в целом сходную модель транскрипции для экспрессии двух типов, существуют важные различия в механизмах транскрипции, опосредующих экспрессию двух типов [31]. Взяв, например, IFN-α, кластер сайтов связывания IRF существует в промоторах IFN-α, но существуют разные аффинности для связывания IRF3 и IRF7 с соответствующими сайтами, и IRF7 имеет сильную тенденцию связывать IFN-α. промотор для индукции экспрессии гена [32, 33]. Для экспрессии IFN-β и IRF3, и IRF7 могут хорошо связываться с правильным сайтом в промоторе.Поскольку экспрессия является конститутивной, в то время как экспрессия IRF7 является IFN-специфичной, экспрессия IFN-β является ранним врожденным иммунным ответом, тогда как экспрессия IFN-α является отложенным ответом, но находится на высоком уровне [33, 34]. Что касается экспрессии IFN-λ, то промоторы всех генов IFN-λ имеют сайты связывания для NF-κB и IRF [35, 36]. Следует отметить, что промотор в гене IFN-λ1 имеет высокое сродство к IRF3, тогда как промотор IFN-λ2 / 3 имеет высокое сродство к IRF7. Следовательно, ответы IFN-λ2 / 3 представляют собой замедленную кинетику по сравнению с IFN-λ1 [36].По сравнению с промотором IFN-β человека, кластер дистальных сайтов NF-κB играет важную роль в полной индукции IFN-λ1, и эти сайты активируют промотор IFN-λ1 без IRF-3/7 [37]. Когда путь NF-κB ингибировался в дендритных клетках (DC), генерация IFN-λ серьезно блокировалась, но это ингибирование оказывало незначительное влияние на генерацию IFN типа I [38]. Несмотря на то, что одни и те же транскрипционные факторы участвуют в активации генерации IFN типа I и III, путь NF-κB является ключевым регулятором в генерации IFN-λ, тогда как путь IRFs доминирует над экспрессией IFN типа I.Кроме того, из-за независимого действия NF-κB и IRF-3/7 промоторы IFN-λ кажутся более гибкими, чем промотор IFN-β, в получении отдельных сигналов для активации генерации IFN-λ независимо.

Индукция IFN-λs и сигнальные пути

Все биологические активности цитокинов осуществляются путем взаимодействия со специфическими рецепторами, которые получают стимулы и затем запускают внутриклеточные события через пути передачи сигнала. Стимулы, запускающие экспрессию генов IFNL , включая вирусы, аналогичны тем трансляциям IFN типа I [6, 7, 39-41].Тем не менее, существуют различия в требованиях к рецепторам и факторам транскрипции между IFN типа I и IFN типа III. Передача сигнала IFN типа I зависит от комплекса IFNAR, который состоит из IFNAR 1 и IFNAR2, в то время как передача сигнала IFN типа III зависит от IFN-λ-специфической цепи IL-28Ra и цепи IL-10R2, которая включает IL-10 и другие члены суперсемейства IL-10 [6, 7]. Когда хозяин обнаруживает ассоциированные с патогеном молекулярные структуры с помощью PRR, могут быть синтезированы IFN типа I и III.Для передачи сигнала, индуцированного IFN типа I, взаимодействия между IFN-α / β и IFNAR запускают активацию специфических рецепторных взаимодействующих тирозинкиназ Jak1 и Tyk2, которые могут фосфорилировать членов сигнального преобразователя и активатора семейства транскрипции (STAT) до запускают димеризацию STAT и активацию активности родственных факторов транскрипции [42]. STAT1 и 2 считаются основными факторами транскрипции, активируемыми IFN, которые вместе с IRF9 образуют тримерный комплекс ISGF3, который управляет транскрипцией стимулированных IFN генов (ISG) (PMID: 7959489).После исследований функций семейства STAT, STAT 3, 4 и 5 также могут быть активированы IFN типа I [43]. Несмотря на различия между рецепторными системами, используемыми IFN типов I и III, внутриклеточные сигнальные программы, активируемые IFN-λ, в некоторой степени схожи. Комбинация IFN-λ и IL-28Rα вызывает конформационное изменение, которое эффективно осуществляет привлечение IL-10R2 в комплекс IFN-λ-IL-28Rα-IL-10R2. Затем активируются связанные с рецептором тирозинкиназы (TYK2 и JAK1), чтобы контролировать фосфорилирование тирозина внутриклеточного домена цепи IL-28Rα [44, 45].Белки STAT отслеживают и связываются с мотивами с фосфотирозином в этом домене и формируют ISGF3, например IFN типа I. ISGF3 перемещается из цитозоля в ядро ​​и связывается с интерферон-стимулированными элементами ответа (ISRE) в промоторах ISG (рис. 2), которые могут продуцировать множество белков с противовирусными функциями [10, 46, 47]. Несмотря на аналогичные модели передачи сигнала, опосредованные IFN типов I и III, IFN типа I могут индуцировать экспрессию ISG с более высокой кинетикой, чем у IFN типа III, а IFN типа III могут продлевать более стабильно высокий уровень экспрессии ISG, чем у типа I. IFNs [46].Остается неясным, обладает ли IFN типа III иммунной активностью, отличной от иммунной активности IFN типа I, и обладают ли эти два типа IFN противовирусной активностью с разной кинетикой.

Рис. 2.

Модель сходства в передаче сигналов, запускаемых рецепторами IFN типов I и III. IFN типов I и III основаны на рецепторных комплексах IFNAR1 / IFNAR2 и IL-28Rα / IL-10R2 соответственно. В некоторой степени внутриклеточные сигнальные трансдукции, индуцированные двумя различными рецепторными комплексами, подобны, особенно с IFN-активированным фактором транскрипции ISGF3, состоящим из SAT1-SAT2-IRF9.ISGF3 может связываться с интерферон-стимулированными элементами ответа (ISRE) в промоторах многочисленных IFN-стимулированных генов (ISG), чтобы запускать экспрессию ISG.

Роль IFN-λ в противовирусных ответах

IFN обычно считаются противовирусными цитокинами при врожденных иммунных ответах. В семействе IFN типа III IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3 представляют собой противовирусную активность против ряда вирусов in vitro [6, 7]. Это быстро вызвало вопросы о функциях IFN-λ в ограничении репликации основных патогенных вирусов человека.Первое сообщение о противовирусном ответе IFN-λ заключается в том, что IFN-λ могут блокировать репликацию вируса гепатита C и вируса гепатита B in vitro [48]. Однако IFN-λ4, который вырабатывается только людьми, несущими аллель IFNL4-ΔG в качестве основного варианта у африканцев и второстепенного варианта у азиатов, связан с неспособностью противостоять инфекции HCV либо спонтанно, либо в ответ на лечение [ 10]. Согласно текущим данным о функциях IFN-λs, многочисленные исследования были сосредоточены на их вкладе в противовирусные иммунные ответы.Рекомбинантные IFN-λ1 и -λ2 ограничивают уровни репликации и цитотоксическую активность вируса простого герпеса (HSV) в клетках HepG2 [40]. После этого IFN-λ1 и -λ2 могут индуцировать экспрессию хемокинов CC, которые способны связываться с входным корецептором ВИЧ-1 CCR5 и ограничивать инфицирование макрофагов ВИЧ-1 [49]. вирусная инфекция, IFN-λ может индуцировать противовирусный фактор Mx1, чтобы ограничить распространение вируса гриппа A в легких; однако IFN-λ не может индуцировать Mx1 для ограничения репликации гепатотропного вируса в печени [50], что позволяет предположить, что IFN-λ играет важную роль во врожденном иммунном ответе в тканях слизистой оболочки.Когда мышей с нокаутированными рецепторами IFN типов I и III заражали вирусом желтой лихорадки (YFV), у этих мышей наблюдались отчетливые изменения в частотах множественных линий иммунных клеток, нарушение активации Т-клеток и серьезное нарушение баланса провоспалительных цитокинов [51]. ]. Кроме того, широкий спектр противовирусной иммунной активности IFN-λ был идентифицирован в печени, легких, головном мозге и кишечном тракте [52–55]. В совокупности репликация функционально и структурно различных вирусов человека нарушается IFN-λ в различных органах и тканях.

Несмотря на сходные противовирусные ответы между IFN типа III и типа I, упомянутые выше, эти два типа IFN существенно различаются в отношении того, на какие клетки они нацелены. Рецепторы (IFNAR) IFN типа I существуют повсеместно, однако рецептор (IL-28Rα) существует только в нескольких типах клеток, включая некоторые классы лейкоцитов, такие как макрофаги, лимфоциты периферической крови, обычные DC, эпителиальные клетки и плазмоцитоидные DC. и поэтому клеточный ответ на IFN-λ ограничен узким спектром типов клеток и тканей [6, 7, 41, 56-60]. Эти данные также указывают на то, что дифференциальная экспрессия рецепторов IFN типа I по сравнению с типом III очевидна. эффекты на биологическую активность этих функционально связанных цитокинов в противовирусном ответе живых организмов.После исследований противовирусных иммунных ответов IFN-λ in vitro рекомбинантный IFN-λ, добавленный экзогенно или экспрессированный из рекомбинантного вируса, был способен ограничивать репликацию вируса у мышей, включая вирус Зика (ZIKV), вирус осповакцины, вирус гриппа А. , вирус гриппа B, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома, метапневмовирус человека, респираторно-синцитиальный вирус, HSV-2 и другие [40, 50, 61-64]. Эти исследования показали, что IFN-λ играет ключевую роль в противовирусных иммунных ответах in vivo и что эпителиальные поверхности являются основным полем битвы за эффективность IFN-λ в врожденных иммунных ответах, которые возникают в дыхательных и желудочно-кишечных трактах.Вышеупомянутые серьезные результаты в основном зависели от модели инфекции (мыши IL-28RA — / — и мыши IFNAR — / -). В литературе сообщается, что мыши STAT1 — / — проявляют более выраженный фенотип по сравнению с мышами IFNAR — / — после вирусного заражения. Это предполагает, что путь STAT играет важную роль во врожденных иммунных ответах на IFN-λ и IFN-γ [64-66].

Несмотря на то, что IFNs служат первой линией иммунной защиты от вторжения вирусных инфекций, вирусы могут применять различные стратегии для подавления противовирусных иммунных ответов IFNs.Подобно вирусам, ингибирующим ответы IFN типа I различными методами, как ДНК-, так и РНК-вирусы используют различные стратегии уклонения, чтобы блокировать молекулы, необходимые для экспрессии IFN типа III (например, IRF3), и ингибировать необходимые биологические функции (например, STAT1 / 2). , что приводит к нарушению ответа IFNs типа III [67]. Цитоплазматический белок (E3L) вируса осповакцины может нарушать PKR-зависимый путь для предотвращения противовирусного иммунного ответа, опосредованного IFN-λ. [68] Вирусы Эбола (EBoV) могут генерировать вирусный белок (VP24), который ингибирует ниже по течению от активации IRF3. , блокируя экспрессию IFN-λ [69].Вирусная протеаза (2A pro ) вируса Коксаки может блокировать как путь TLR3, так и пути RIG-I / MDA5, чтобы в дальнейшем генерировать белки сигнальной трансдукции (TRIF и IPS1) и, следовательно, снижать экспрессию IFN-λ [70]. Несмотря на то, что IFN-λ выполняет важный противовирусный иммунный ответ на норовирусную инфекцию эпителиальных клеток кишечника, вирусный белок (NS1) действует через прямой антагонизм системы IFN-λ и доминирует в тропизме вирусных клеток [71]. Два дополнительных белка ВИЧ-1 (Vpr и Vif) могут связываться с TANK-связывающей киназой 1 (TBK1) и блокировать экспрессию IFN типов I и III в человеческих DC и макрофагах [72], хотя IFN-λ играет ключевую роль в противовирусные иммунные ответы на эпителиальных поверхностях, вирусы изо всех сил стараются уклоняться от противовирусных иммунных ответов для создания инфекции.

Влияние IFN-λ на адаптивные иммунные ответы

Из-за некоторых схожих функций и сигнальных путей между IFN типа I и типа III предполагается, что система IFN-λ обладает некоторыми новыми аспектами врожденной иммунной системы, регулирующей адаптивный иммунитет. отклик. IFN-λ регулирует дифференцировку DC из моноцитов посредством формирования рецепторного комплекса IFN-λ, и стимуляция через этот рецептор специфически индуцирует пролиферацию толерогенных CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторных T (Treg) -клеток, в результате чего в генерации толерогенных ДК, которые могут подавлять функции IFNs [73].Согласно аналогичным результатам исследования, рекомбинантный аденовирус, экспрессирующий человеческий IFN-λ1, может снижать секрецию сывороточного IgE и увеличивать количество CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg клеток в селезенке, ослабляя аллергическое воспаление дыхательных путей [74]. Последующие исследования также отметили, что IFN-λ снижает активность Treg во время развития адаптивного иммунного ответа в более физиологических системах [75]. Таким образом, иммуностимулятор (экстракт выдержанного чеснока) может повышать уровень цитокинов IFN-λ и IL-4 в спленоцитах, стимулированных специфическим опухолевым антигеном, и уменьшать количество Treg-клеток в селезенке [76].Похоже, что IFN-λ позволяет адаптивной иммунной системе снижать иммуносупрессию, регулируемую Treg-клетками. Однако совсем недавно, по сравнению с активностью иммуносупрессии, регулируемой живыми Treg-клетками, мертвые Treg-клетки поддерживают и усиливают супрессорную способность иммунных ответов [77]. Основываясь на этих выводах, мы предполагаем, что дальнейшие исследования роли IFN-λ в снижении активности, индуцированной Treg-клетками, могут пролить свет на то, как контролировать поведение Treg-клеток и повысить эффективность терапии, направленной на контрольные точки рака.

Отдельные подтипы IFN обладают различной эффективностью в избирательной активации подмножеств иммунных клеток, чтобы запустить противовирусную иммунную активность, приводящую к выработке устойчивой В- и Т-клеточной памяти [78]. Вскоре после первоначального открытия IFN-λ в некоторых сообщениях было высказано предположение, что IFN-λ может регулировать хелперные Т-клетки и подавлять экспрессию IL-4 и IL-13 в отсутствие ответа IFN-γ [79, 80]. Несмотря на смещение пролиферации Th2 / Th3 в сторону фенотипа Th2, общие однонуклеотидные полиморфизмы в генах IFN-λ и его рецепторных α-субъединиц влияют на передачу сигналов IFN-λ и, таким образом, модулируют баланс Th2 / Th3 и ухудшают терапевтический эффект лечения IFN во время инфекций. [81-83].Вместе с недавним сообщением о том, что IFN-λ блокирует превращение Т-клеток центральной памяти в эффекторные Т-клетки памяти, эти результаты предполагают, что IFN-λ может регулировать наиболее благоприятную среду Т-клеток путем предотвращения дифференцировки Th3 и, следовательно, поддерживать оптимальную адаптивную среду. противовирусный иммунный ответ для борьбы с вирусными инфекциями.

Будущие тенденции применения для клинического лечения

На основании литературы о IFN-λ в настоящее время четко установлено, что IFN-λ играет ключевую роль в врожденных / адаптивных иммунных ответах и ​​является лекарством будущего против хронических вирусных инфекций.Эта область срочно требует дальнейшего изучения как базовой биологии, так и терапевтической противовирусной активности IFN-λ. Например, так много исследований улучшили наше понимание эффектов различных подтипов IFN-λ на выведение инфекции HCV [84–89]. Однако остается путаница в отношении влияния подтипов IFN-λ на иммунный ответ на вирусные инфекции. Несмотря на то, что инфицированные HCV пациенты с аллелем IFNL4-ΔG, как правило, не избавляются от инфекции HCV, а IFN-λ4 секретируется лишь незначительно, эти пациенты имеют более низкую вирусную нагрузку HCV без лечения [10].Совсем недавно было сообщено, что генетические варианты в IFNL4 обладают различной эффективностью в устранении инфекции HCV в китайской популяции хань [90]. В частности, остается неясным, существует ли взаимосвязь между противовирусными иммунными ответами моделей мышей с инвазивной инфекцией ВГС и отсутствием цитокинов (IFN-λ1 или IFN-λ4) [91]. Такие знания могут выявить новые пути улучшения подтипов IFN-λ при разработке вакцин против ВГС. Из-за частичного перекрытия сигнальных путей (RIG-I, MDA5 и MAVS), опосредованных IFN типа I и типа III, парадоксальная иммунная активность может осуществляться двумя типами IFN.Независимо от подтипов IFN, RIG-I активирует две различные категории ISG, одну JAK-STAT-зависимую, а другую JAK-STAT-независимую, которые согласованно вносят вклад в противовирусный иммунный ответ на инфекцию HEV [92]. Однако стойкая активация JAK-STAT-зависимого сигнального пути позволяет HEV-инфицированным клеткам противостоять экзогенному воздействию IFN, в то время как истощение рецепторов IFN-λ или MAVS (митохондриальный антивирусный сигнальный белок) приводит к противовирусному иммунному ответу, индуцированному IFN, предполагая, что постоянное присутствие IFN-λ способствует возникновению инфекции HEV [93].Вместе с недавним сообщением о противовирусной иммунной активности, опосредованной IFN-λ, нам все еще не хватает важной информации об основных функциях IFN-λ. Какова молекулярная природа взаимодействий между цитокином и рецептором? Совсем недавно кристаллизованный тройной комплекс (комплекс IFN-λ-IL28Ra-IL-10R2) подчеркивает пластичность передачи сигналов IFN-λ и его терапевтический потенциал [94]. Лучшее понимание взаимодействия между IFN-λ и его рецепторами может пролить свет на то, что активирует передачу сигналов, а также может способствовать развитию цитокинов с измененной функцией.Что касается передачи сигналов, опосредованной IFN-λ, то в настоящее время известно, что IFN I и III типов индуцируют сходные пути передачи сигналов. Несмотря на то, что JAK-STAT-зависимая передача сигнала осуществляется IFN как I, так и III типа, у нас все еще очень ограниченные знания о других активируемых IFN-λ путях, которые могут потенциально влиять на иммунную активность IFN-λ.

Для связи между врожденным иммунным ответом и IFN-λ необходимы дальнейшие исследования относительного вклада полиморфизма IFNL в иммунную защиту хозяина.Например, недавно сообщалось, что полиморфизмы IFNL3 и IRF7 могут модулировать иммунный ответ против HSV-1 при болезни Альцгеймера [95] и что полиморфизмы IFNL3 также играют роль в иммунном ответе на терапию IFN у пациентов с хроническим HBV и HCV [ 96, 97], предполагая, что генетический полиморфизм IFNL3 может играть очевидную роль во врожденной защите. Что касается роли IFN-λ в адаптивном иммунном ответе, нам необходимо определить, какие клетки адаптивной иммунной системы отвечают на IFN-λ, и роль эндогенного IFN-λ в поддержании и развитии оптимальных адаптивных иммунных ответов на противостоять вирусной инфекции.Связанные с этим исследования могут внести вклад в разработку терапевтических препаратов IFN-λ и адъювантов для вакцин, связанных с IFN-λ.

Заключение

В заключение, IFN типа III были идентифицированы как новый класс цитокинов, которые представляют собой специализированные вирус-индуцированные IFN с иммунными и биологическими функциями, как перекрывающимися с IFN типа I, так и отличными от них. Лучшее понимание связанных функций и взаимодействий между различными противовирусными системами в иммунной системе может помочь исследователям в разработке терапевтических методов или иммунных регуляторов, включающих IFN-λ, для вторжения вирусных патогенов в организме хозяина и установления долговременного иммунитета без чрезмерного воздействия. активация воспаления.

Благодарности

Работа поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 31302100; 31700763; 81760287).

Заявление о раскрытии информации

Все авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Список литературы

  1. Гарсия-Састре А., Бирон, Калифорния: Интерфероны типа 1 и отношения вирус-хозяин: урок разрядки.Наука 2006; 312: 879-882.
  2. Мальмгаард Л. Индукция и регулирование интерферонов при вирусных инфекциях. J Interferon Cytokine Res 2004; 24: 439-454.
  3. Айзекс А., Линденманн Дж .: Вмешательство вирусов.I. Интерферон. Авторы A. Isaacs и J. Lindenmann, 1957. J. Interferon Res 1987; 7: 429-438.
  4. Самуэль CE: Противовирусное действие интерферонов. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 778-809.
  5. Hamana A, Takahashi Y, Uchida T, Nishikawa M, Imamura M, Chayama K, Takakura Y: Оценка противовирусного эффекта интерферонов I, II и III типа на противовирусный устойчивый вирус гепатита C прямого действия.Antiviral Res 2017; 146: 130-138.
  6. Котенко С.В., Галлахер Г., Баурин В.В., Льюис-Антес А., Шен М., Шах Н.К., Лангер Дж. А., Шейх Ф., Диккеншитс Х., Доннелли Р.П.: IFN-лямбды опосредуют противовирусную защиту через отдельный рецепторный комплекс цитокинов класса II. Nat Immunol 2003; 4: 69-77.
  7. Шеппард П., Киндсфогель В., Сюй В., Хендерсон К., Шлуцмайер С., Уитмор Т. Э., Куэстнер Р., Гарригес Ю., Биркс С., Рорабак Дж., Острандер С., Донг Д., Шин Дж., Преснелл С., Фокс Б., Холдеман Б., Купер И. , Taft D, Gilbert t, Grant FJ et al .: IL-28, IL-29 и их рецептор цитокинов класса II IL-28R.Nat Immunol 2003; 4: 63-68.
  8. Прокунина-Олссон Л., Мучмор Б., Тан В., Пфайффер Р. М., Парк Х, Диккеншитс Х, Херготт Д., Портер-Гилл П., Муми А., Кохар I, Чен С., Бренд N, Тарвей М., Лю Л., Шейх Ф, Астемборски J, Бонковский HL, Эдлин BR, Howell CD, Morgan TR и др.: Вариант выше IFNL3 (IL28B), создающий новый ген интерферона IFNL4, связан с нарушением клиренса вируса гепатита C.Nat Genet 2013; 45: 164-171.
  9. Паладино П., Каммингс Д. Т., Нойс Р. С., Моссман К. Л.: IFN-независимый ответ на проникновение вирусных частиц обеспечивает первую линию противовирусной защиты, которая не зависит от TLR и гена, индуцируемого ретиноевой кислотой I. J Immunol 2006; 177: 8008-8016.
  10. О’Брайен Т.Р., Прокунина-Олссон Л., Доннелли Р.П.: IFN-lambda4: парадоксальный новый член семейства интерфероновых лямбда.J Interferon Cytokine Res 2014; 34: 829-838.
  11. de Weerd NA, Nguyen T: Интерфероны и их рецепторы — распределение и регуляция. Immunol Cell Biol 2012; 90: 483-491.
  12. Hamming OJ, Terczynska-Dyla E, Vieyres G, Dijkman R, Jorgensen SE, Akhtar H, Siupka P, Pietschmann T., Thiel V, Hartmann R: сигналы интерферона лямбда 4 через рецептор IFNlambda для регулирования противовирусной активности против HCV и коронавирусов.EMBO J 2013; 32: 3055-3065.
  13. Като Х, Такеучи О, Сато С., Ёнеяма М., Ямамото М., Мацуи К., Уэмацу С., Юнг А., Кавай Т., Исии К.Дж., Ямагути О, Оцу К., Цудзимура Т., Кох К.С., Рейс и Соуза К., Мацуура Ю., Fujita T, Akira S: Различная роль геликаз MDA5 и RIG-I в распознавании РНК-вирусов.Природа 2006; 441: 101-105.
  14. Йонеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Шинобу Н., Имаидзуми Т., Миягиши М., Тайра К., Акира С., Фудзита Т.: РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях. Нат Иммунол 2004; 5: 730-737.
  15. Alexopoulou L, Holt AC, Medzhitov R, Flavell RA: Распознавание двухцепочечной РНК и активация NF-kappaB Toll-подобным рецептором 3.Nature 2001; 413: 732-738.
  16. Diebold SS, Kaisho T, Hemmi H, Akira S, Reis e Sousa C: врожденные противовирусные ответы посредством TLR7-опосредованного распознавания одноцепочечной РНК. Наука 2004; 303: 1529-1531.
  17. Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C, Akira S, Lipford G, Wagner H, Bauer S: Видоспецифическое распознавание одноцепочечной РНК через толл-подобные рецепторы 7 и 8.Наука 2004; 303: 1526-1529.
  18. Ким К., Хайрутдинов Б.И., Ли С.К., Чеонг Х.К., Кан С.В., Пак Х., Ли С., Ким Ю.Г., Джи Дж., Рич А., Ким К.К., Чон Й.Х .: Структура раствора домена Zbeta ДНК-зависимого активатора IFN человека. -регуляторные факторы и способы их связывания с B- и Z-ДНК.Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 6921-6926.
  19. Takaoka A, Wang Z, Choi MK, Yanai H, Negishi H, Ban T, Lu Y, Miyagishi M, Kodama T, Honda K, Ohba Y, Taniguchi T: DAI (DLM-1 / ZBP1) — датчик цитозольной ДНК и активатор врожденного иммунного ответа. Природа 2007; 448: 501-505.
  20. ДеФилиппис В.Р., Альварадо Д., Сали Т., Ротенбург С., Фру К. Цитомегаловирус человека вызывает интерфероновый ответ через датчик ДНК ZBP1. J Virol 2010; 84: 585-598.
  21. Hayashi T, Nishitsuji H, Takamori A, Hasegawa A, Masuda T., Kannagi M: ДНК-зависимый активатор IFN-регуляторных факторов усиливает транскрипцию ВИЧ-1 через NF-kappaB.Microbes Infect 2010; 12: 937-947.
  22. Ablasser A, Bauernfeind F, Hartmann G, Latz E, Fitzgerald KA, Hornung V: RIG-I-зависимое восприятие поли (dA: dT) посредством индукции РНК-полимеразы III-транскрибируемого промежуточного звена РНК. Нат Иммунол 2009; 10: 1065-1072.
  23. Chiu YH, Macmillan JB, Chen ZJ: РНК-полимераза III обнаруживает цитозольную ДНК и индуцирует интерфероны типа I через путь RIG-I.Cell 2009; 138: 576-591.
  24. Fernandes-Alnemri T, Yu JW, Datta P, Wu J, Alnemri ES: AIM2 активирует инфламмасомы и гибель клеток в ответ на цитоплазматическую ДНК. Природа 2009; 458: 509-513.
  25. Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M, Bauernfeind F, Horvath G, Caffrey DR, Latz E, Fitzgerald KA: AIM2 распознает цитозольную дцДНК и с ASC формирует воспаление, активирующее каспазу-1.Природа 2009; 458: 514-518.
  26. Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ: Циклическая GMP-AMP-синтаза — это цитозольный ДНК-сенсор, который активирует путь интерферона типа I. Наука 2013; 339: 786-791.
  27. Като К., Омура Х, Ишитани Р., Нуреки О: Циклический GMP-AMP как эндогенный второй мессенджер в врожденной иммунной передаче сигналов цитозольной ДНК.Annu Rev Biochem 2017; 86: 541-566.
  28. Compan V, Martin-Sanchez F, Baroja-Mazo A, Lopez-Castejon G, Gomez AI, Verkhratsky A, Brough D, Pelegrin P: связанный с апоптозом пятнышкообразный белок, содержащий CARD, образует пятнышки, но не активирует каспазу-1 в отсутствие NLRP3 при набухании макрофагов.J Immunol 2015; 194: 1261-1273.
  29. Sagulenko V, Thygesen SJ, Sester DP, Idris A, Cridland JA, Vajjhala PR, Roberts TL, Schroder K, Vince JE, Hill JM, Silke J, Stacey KJ: инфламмасомы AIM2 и NLRP3 активируют пути апоптотической и пироптотической смерти через ASC. Cell Death Differ 2013; 20: 1149-1160.
  30. Унтерхольцнер Л: Ответ интерферона на внутриклеточную ДНК: почему так много рецепторов? Иммунобиология 2013; 218: 1312-1321.
  31. Свецки М., Колонна М.: Интерфероны типа I: разнообразие источников, пути продуцирования и влияние на иммунные ответы.Curr Opin Virol 2011; 1: 463-475.
  32. Genin P, Vaccaro A, Civas A: роль дифференциальной экспрессии человеческого интерферона-генов в противовирусном иммунитете. Cytokine Growth Factor Rev 2009; 20: 283-295.
  33. Хонда К., Янаи Х, Негиси Х, Асагири М., Сато М., Мизутани Т., Шимада Н., Охба Й, Такаока А, Йошида Н., Танигути Т.: IRF-7 является главным регулятором интерферон-зависимых иммунных ответов типа I.Природа 2005; 434: 772-777.
  34. Мари I, Дурбин JE, Леви DE: Дифференциальная вирусная индукция отдельных генов интерферона-альфа посредством положительной обратной связи через фактор регуляции интерферона-7. EMBO J 1998; 17: 6660-6669.
  35. Оногути К., Йонеяма М., Такемура А., Акира С., Танигучи Т., Намики Х., Фудзита Т.: Вирусные инфекции активируют гены интерферона I и III типов посредством общего механизма.J Biol Chem 2007; 282: 7576-7581.
  36. Osterlund PI, Pietila TE, Veckman V, Kotenko SV, Julkunen I. Члены семейства регуляторных факторов IFN по-разному регулируют экспрессию генов IFN типа III (IFN-лямбда). J Immunol 2007; 179: 3434-3442.
  37. Томсон С.Дж., Го Ф.Г., Бэнкс Х., Краусгрубер Т., Котенко С.В., Фоксвелл Б.М., Удалова И.А.: Роль мобильных элементов в регуляции экспрессии гена IFN-lambda1.Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 11564-11569.
  38. Iversen MB, Ank N, Melchjorsen J, Paludan SR: Экспрессия интерферона типа III (IFN) в слизистой оболочке влагалища опосредуется в основном дендритными клетками и проявляет более сильную зависимость от NF-kappaB, чем IFN типа I. J Virol 2010; 84: 4579-4586.
  39. Ank N, Iversen MB, Bartholdy C, Staeheli P, Hartmann R, Jensen UB, Dagnaes-Hansen F, Thomsen AR, Chen Z, Haugen H, Klucher K, Paludan SR: важная роль интерферона III типа (IFN-lambda / IL-28) с TLR-индуцированной противовирусной активностью. J Immunol 2008; 180: 2474-2485.
  40. Ank N, West H, Bartholdy C, Eriksson K, Thomsen AR, Paludan SR: Лямбда-интерферон (IFN-lambda), IFN типа III, индуцируется вирусами и IFN и проявляет мощную противовирусную активность против некоторых вирусных инфекций in vivo.J Virol 2006; 80: 4501-4509.
  41. Дурбин Р.К., Котенко С.В., Дурбин Ю.Е.: Индукция и функция интерферона на поверхности слизистой оболочки. Immunol Rev 2013; 255: 25-39.
  42. Старк Г. Р., Керр И. М., Уильямс Б. Р., Сильверман Р. Х., Шрайбер Р. Д.: Как клетки реагируют на интерфероны.Annu Rev Biochem 1998; 67: 227-264.
  43. Ank N, West H, Paludan SR: IFN-lambda: новые противовирусные цитокины. J Interferon Cytokine Res 2006; 26: 373-379.
  44. Gad HH, Dellgren C, Hamming OJ, Vends S, Paludan SR, Hartmann R: Интерферон-лямбда функционально является интерфероном, но структурно связан с семейством интерлейкинов-10.J Biol Chem 2009; 284: 20869-20875.
  45. Микнис З.Дж., Маграчева Э., Ли В., Зданов А., Котенко С.В., Влодавер А.: Кристаллическая структура человеческого интерферона-лямбда1 в комплексе с его высокоаффинным рецептором интерферон-лямбдаR1. J Mol Biol 2010; 404: 650-664.
  46. Марчелло Т., Гракуи А., Барба-Спаэт Г., Махлин Е.С., Котенко С.В., Макдональд М.Р., Райс К.М.: Интерфероны альфа и лямбда ингибируют репликацию вируса гепатита С с помощью четкой передачи сигнала и кинетики регуляции генов.Гастроэнтерология 2006; 131: 1887-1898.
  47. Zhou Z, Hamming OJ, Ank N, Paludan SR, Nielsen AL, Hartmann R: Интерферон III типа (IFN) индуцирует IFN-подобный ответ I типа в ограниченном подмножестве клеток через сигнальные пути, включающие как путь Jak-STAT, так и митоген-активируемые протеинкиназы.J Virol 2007; 81: 7749-7758.
  48. Робек М.Д., Бойд Б.С., Чисари Ф.В.: Лямбда-интерферон подавляет репликацию вирусов гепатита В и С. J Virol 2005; 79: 3851-3854.
  49. Хоу В., Ван X, Е Л., ​​Чжоу Л., Ян З. К., Ридель Э, Хо В. З.: Лямбда-интерферон подавляет инфицирование макрофагов вирусом иммунодефицита человека 1 типа.J Virol 2009; 83: 3834-3842.
  50. Mordstein M, Kochs G, Dumoutier L, Renauld JC, Paludan SR, Klucher K, Staeheli P: Интерферон-лямбда способствует врожденному иммунитету мышей против вируса гриппа A, но не против гепатотропных вирусов. PLoS Pathog 2008; 4: e1000151.
  51. Дуам Ф., Сото Альбрехт Ю.Е., Хребикова Г., Садимин Е., Дэвидсон С., Котенко С.В., Плосс А: Интерферон-опосредованная передача сигналов типа III имеет решающее значение для борьбы с живой ослабленной вирусной инфекцией желтой лихорадки in vivo.MBio 2017; 8: e00819-17.
  52. Boisvert M, Shoukry NH: Интерфероны типа III при вирусной инфекции гепатита С. Фронт Иммунол 2016; 7: 628.
  53. Davidson S, McCabe TM, Crotta S, Gad HH, Hessel EM, Beinke S, Hartmann R, Wack A: IFNlambda является мощным противогриппозным терапевтическим средством без побочных воспалительных эффектов лечения IFNalpha.EMBO Mol Med 2016; 8: 1099-1112.
  54. Lazear HM, Daniels BP, Pinto AK, Huang AC, Vick SC, Doyle SE, Gale M., Jr Klein RS, Diamond MS: Интерферон-лямбда ограничивает нейроинвазию вируса Западного Нила, ужесточая гематоэнцефалический барьер. Sci Transl Med 2015; 7: 284ra259.
  55. Ли С., Болдридж MT: Интерферон-лямбда: мощный регулятор кишечных вирусных инфекций.Фронт Иммунол 2017; 8: 749.
  56. Lalle E, Bordi L, Caglioti C, Garbuglia AR, Castilletti C, Taibi C, Cristofari F, Capobianchi MR: повышенная регуляция IFN-альфа-рецептора-1 в PBMC от пациентов, ранее не инфицированных HCV, несущих генотип cc. возможная роль IFN-лямбда. PLoS One 2014; 9: e.
  57. Lazear HM, Nice TJ, Diamond MS: Интерферон-лямбда: иммунные функции на барьерных поверхностях и за их пределами.Иммунитет 2015; 43: 15-28.
  58. Sommereyns C, Paul S, Staeheli P, Michiels T: IFN-лямбда (IFN-лямбда) экспрессируется тканезависимым образом и в первую очередь действует на эпителиальные клетки in vivo. PLoS Pathog 2008; 4: e1000017.
  59. Stiff A, Carson W: Исследования интерферона-лямбда для лечения рака.J Innate Immun 2015; 7: 243-250.
  60. Йошио С., Канто Т., Курода С., Мацубара Т., Хигаситани К., Какита Н., Исида Х., Хирамацу Н., Нагано Х, Сугияма М., Мурата К., Фукухара Т., Мацуура Ю., Хаяси Н., Мизоками М., Такехара Т.: Человеческая кровь дендритные клетки антиген 3 (BDCA3) (+) дендритные клетки являются мощным продуцентом интерферона-лямбда в ответ на вирус гепатита С.Гепатология 2013; 57: 1705-1715.
  61. Бартлетт Н.В., Буттигег К., Котенко С.В., Смит Г.Л.: Лямбды мышиного интерферона (интерфероны типа III) проявляют мощную противовирусную активность in vivo на модели поксвирусной инфекции. J Gen Virol 2005; 86: 1589-1596.
  62. Jagger BW, Miner JJ, Cao B, Arora N, Smith AM, Kovacs A, Mysorekar IU, Coyne CB, Diamond MS: стадия беременности и передача сигналов IFN-лямбда регулируют инфекцию ZIKV в утробе матери.Cell Host Microbe 2017; 22: 366-376.
  63. Kim BJ, Cho SW, Jeon YJ, An S, Jo A, Lim JH, Kim DY, Won TB, Han DH, Rhee CS, Kim HJ: Интраназальная доставка ДНК Duox2 с использованием катионного полимера может предотвратить острую вирусную инфекцию гриппа A in vivo легкое. Appl Microbiol Biotechnol. 2018; 102: 105-115.
  64. Mordstein M, Neugebauer E, Ditt V, Jessen B, Rieger T, Falcone V, Sorgeloos F, Ehl S, Mayer D, Kochs G, Schwemmle M, Gunther S, Drosten C, Michiels T, Staeheli P: интерферон лямбда визуализирует эпителиальные клетки респираторного и желудочно-кишечного трактов, устойчивых к вирусным инфекциям.J Virol 2010; 84: 5670-5677.
  65. Johnson TR, Mertz SE, Gitiban N, Hammond S, Legallo R, Durbin RK, Durbin JE: Роль врожденных IFNs в определении иммунопатологии респираторно-синцитиального вируса. J Immunol 2005; 174: 7234-7241.
  66. Karst SM, Wobus CE, Lay M, Davidson J, Virgin HWt: STAT1-зависимый врожденный иммунитет к норволк-подобному вирусу.Наука 2003; 299: 1575–1578.
  67. Katze MG, He Y, Gale M, Jr: Вирусы и интерферон: борьба за превосходство. Nat Rev Immunol 2002; 2: 675-687.
  68. Bandi P, Pagliaccetti NE, Robek MD: Ингибирование активности интерферона типа III иммуномодулирующими белками ортопоксвируса.J Interferon Cytokine Res 2010; 30: 123-134.
  69. He F, Melen K, Maljanen S, Lundberg R, Jiang M, Osterlund P, Kakkola L, Julkunen I. Белок VP24 эболавируса вмешивается в врожденные иммунные ответы, подавляя экспрессию гена интерферона-лямбда1. Вирусология 2017; 509: 23-34.
  70. Линд К., Сведин Е., Домсген Е., Капелл С., Лайтинен О, Молл М., Флодстром-Тулберг М.: Вирус Коксаки противостоит врожденному иммунному ответу хозяина, блокируя экспрессию интерферона III типа. J Gen Virol 2016; 97: 1-12.
  71. Lee S, Wilen CB, Orvedahl A, McCune BT, Kim KW, Orchard RC, Peterson ST, Nice TJ, Baldridge MT, Virgin HW: Тропизм клеток норовируса определяется комбинаторным действием вирусного неструктурного белка и цитокина хозяина.Cell Host Microbe 2017; 22: 449-459.
  72. Harman AN, Nasr N, Feetham A, Galoyan A, Alshehri AA, Rambukwelle D, Botting RA, Hiener BM, Diefenbach E, Diefenbach RJ, Kim M, Mansell A, Cunningham AL: ВИЧ блокирует индукцию интерферона в дендритных клетках человека и макрофагах Нарушение регуляции TBK1.J Virol 2015; 89: 6575-6584.
  73. Mennechet FJ, Uze G: Дендритные клетки, обработанные интерфероном лямбда, специфически индуцируют пролиферацию FOXP3-экспрессирующих супрессорных Т-клеток. Кровь 2006; 107: 4417-4423.
  74. Li Y, Gao Q, Yuan X, Zhou M, Peng X, Liu X, Zheng X, Xu D, Li M: аденовирус, экспрессирующий IFN-lambda1 (IL-29), ослабляет аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперреактивность дыхательных путей при экспериментальной астме.Инт Иммунофармакол 2014; 21: 156-162.
  75. Morrow MP, Pankhong P, Laddy DJ, Schoenly KA, Yan J, Cisper N, Weiner DB: сравнительная способность IL-12 и IL-28B регулировать популяции Treg и повышать адаптивный клеточный иммунитет. Кровь 2009; 113: 5868-5877.
  76. Larypoor M, Bayat M, Zuhair MH, Akhavan Sepahy A, Amanlou M: Оценка количества Treg-клеток CD4 (+) CD25 (+) FoxP3 (+) у нормальных мышей, подвергшихся действию AFB1 и обработанных экстрактом старого чеснока.Cell J 2013; 15: 37-44.
  77. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wei S, Zhao L, Vatan L, Shao I, Szeliga W, Lyssiotis C, Liu JR, Kryczek I, Zou W: Окислительный стресс контролирует апоптоз регуляторных Т-клеток и активность супрессоров и Устойчивость к PD-L1-блокаде в опухоли. Nat Immunol.2017; 18: 1332.
  78. Берри CM: Понимание терапии подтипа интерферона при вирусных инфекциях: использование силы врожденной иммунной системы. Cytokine Growth Factor Rev 2016; 31: 83-90.
  79. Dai J, Megjugorac NJ, Gallagher GE, Yu RY, Gallagher G: IFN-lambda1 (IL-29) ингибирует экспрессию GATA3 и подавляет ответы Th3 в человеческих наивных Т-клетках и Т-клетках памяти.Кровь 2009; 113: 5829-5838.
  80. Джордан В.Дж., Эскдейл Дж., Сринивас С., Пекарек В., Келнер Д., Родия М., Галлахер Г.: Человеческий интерферон лямбда-1 (IFN-lambda1 / IL-29) модулирует ответ Th2 / Th3. Genes Immun 2007; 8: 254-261.
  81. Бхушан А., Гош С., Бхаттачарджи С., Чиннасвами С. Смешение с помощью однонуклеотидного полиморфизма rs117648444 (P70S) влияет на ассоциацию вариантов локуса интерферона лямбда с ответом на терапию интерферон-альфа-рибавирином у пациентов с вирусным гепатитом с хроническим генотипом инфекции.J Interferon Cytokine Res 2017; 37: 369-382.
  82. Эгли А., Сантер Д.М., О’Ши Д., Тиррелл Д.Л., Хоутон М.: Влияние семейства интерферонов-лямбда на врожденный и адаптивный иммунный ответ на вирусные инфекции. Emerg Microbes Infect 2014; 3: e51.
  83. Hegazy AN, Peine M, Helmstetter C, Panse I, Frohlich A, Bergthaler A, Flatz L, Pinschewer DD, Radbruch A, Lohning M: Интерфероны направляют перепрограммирование клеток Th3 для создания стабильного GATA-3 (+) T-бет (+ ) подмножество клеток с комбинированными функциями клеток Th3 и Th2.Иммунитет 2010; 32: 116-128.
  84. Griffiths SJ, Dunnigan CM, Russell CD, Haas JG: Роль полиморфизмов интерферон-лямбда-локуса в гепатите C и других инфекционных заболеваниях. J Innate Immun 2015; 7: 231-242.
  85. Hermant P, Michiels T: Интерферон-лямбда в контексте вирусных инфекций: производство, ответ и терапевтические последствия.J Innate Immun 2014; 6: 563-574.
  86. Лейдлоу С.М., Дастин Л.Б.: Интерферон-лямбда: возможности, риски и неопределенности в борьбе с ВГС. Фронт Иммунол 2014; 5: 545.
  87. Nguyen LT, Van Nguyen D, Carr MJ, Hall WW, Nguyen LA: Ассоциация полиморфизмов лямбда-интерферона с повышенными исходными вирусными нагрузками при хронической инфекции вируса гепатита C генотипа 6.Arch Virol. 2018; 163: 115-124.
  88. Сахаи Ф., Газанфари М., Вазири Ф., Джамнани Ф.Р., Давари М., Гарибзаде С., Фатех Р., Абдолрахими Ф., Дизаджи С.П., Фатех А., Сиадат С.Д .: Влияние генетической изменчивости генов IL28B, IFNL4 и HLA на реакцию на лечение хронических заболеваний. инфекция вирусом гепатита С.Infect Genet Evol 2017; 54: 330-337.
  89. Wieczorek-Godlewska R, Ploski R, Perkowska-Ptasinska A, Tronina O, Sadowska A, Pacholczyk M, Lisik W., Durlik M: Влияние полиморфизма интерферона лямбда-3 реципиента и донора на течение инфекции ВГС после трансплантации печени.Clin Exp Hepatol 2017; 3: 152-158.
  90. Хуанг П, Яо Й, Юэ М., Тиан Т, Чен Х, Чен М, Ван Дж, Чжан И, Ю Р: Генетические варианты интерферона-лямбда 4 влияют на клиренс ВГС в китайской ханьской популяции. Sci Rep 2017; 7: 42408.
  91. Ласфар А., Злоза А., Коэн-Солал К.А.: IFN-лямбда-терапия: текущее состояние и перспективы на будущее.Drug Discov Today 2016; 21: 167-171.
  92. Xu L, Wang W, Li Y, Zhou X, Yin Y, Wang Y, de Man RA, van der Laan LJW, Huang F, Kamar N, Peppelenbosch MP, Pan Q: RIG-I — ключевой антивирусный ген, стимулируемый интерфероном. против вируса гепатита Е независимо от выработки интерферона. Гепатология 2017; 65: 1823-1839.
  93. Инь X, Ли X, Амбардекар С., Ху З., Ломм С., Фэн З .: Вирус гепатита Е сохраняется в присутствии интерферонового ответа типа III. PLoS Pathog 2017; 13: e1006417.
  94. Mendoza JL, Schneider WM, Hoffmann HH, Vercauteren K, Jude KM, Xiong A, Moraga I, Horton TM, Glenn JS, de Jong YP, Rice CM, Garcia KC: комплекс IFN-lambda-IFN-lambdaR1-IL-10Rbeta Выявлены структурные особенности, лежащие в основе функциональной пластичности IFN типа III.Иммунитет 2017; 46: 379-392.
  95. Costa AS, Agostini S, Guerini FR, Mancuso R, Zanzottera M, Ripamonti E, Racca V, Nemni R, Clerici M: Модуляция иммунных ответов на вирус простого герпеса типа 1 с помощью полиморфизмов IFNL3 и IRF7: исследование болезни Альцгеймера. J Alzheimers Dis 2017; 60: 1055-1063.
  96. Индольфи Г., Аззари С., Рести М.: Полиморфизмы в гене IFNL3 / IL28B и гепатит С: от взрослых к детям. World J Gastroenterol 2014; 20: 9245-9252.
  97. Lin Z, Zhang J, Ma X, Yang S, Tian N, Lin X, Zhou S, Liu L, Gao Y: Роль генетических полиморфизмов интерферона лямбда 3 в ответ на терапию интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом B: обновленная информация Анализ.Hepat Mon 2016; 16: e37534.

Автор Контакты

Юнхао Ху и Синь Цао

Колледж ветеринарной медицины,

Сельскохозяйственный университет Ганьсу Ланьчжоу, 730000, Ганьсу (Китай)

Электронная почта [email protected]; [email protected]


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 14 апреля 2018 г.
Принято: 7 ноября 2018 г.
Опубликовано онлайн: 15 ноября 2018 г.
Дата выпуска: ноябрь 2018 г.

Количество страниц для печати: 13
Количество рисунков: 2
Количество столов: 0

ISSN: 1015-8987 (печатный)
eISSN: 1421-9778 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CPB


Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Изучение его значения при инфекционных заболеваниях

Ключевой игрок в формировании клеточного иммунитета, IFN-γ способен управлять многочисленными защитными функциями для усиления иммунных ответов при инфекциях и раках.Он может проявлять свои иммуномодулирующие эффекты, усиливая процессинг и презентацию антигена, увеличивая трафик лейкоцитов, вызывая антивирусное состояние, усиливая антимикробные функции и влияя на клеточную пролиферацию и апоптоз. Сложное взаимодействие между активностью иммунных клеток и IFN-γ посредством скоординированной интеграции сигналов от других путей с участием цитокинов и рецепторов распознавания образов (PRR), таких как интерлейкин (IL) -4, TNF-α, липополисахарид (LPS), интерфероны типа I (IFNS) и др.приводит к запуску каскада провоспалительных реакций. Данные микроматрицы раскрыли многочисленные гены, на регуляцию транскрипции которых влияет IFN-γ. Следовательно, клетки, стимулированные IFN-γ, демонстрируют измененную экспрессию многих таких генов-мишеней, которые опосредуют его последующие эффекторные функции. Важность IFN-γ дополнительно подтверждается тем фактом, что у мышей с нарушениями в гене IFN-γ или его рецепторах развивается крайняя предрасположенность к инфекционным заболеваниям и они быстро умирают.В этом обзоре мы пытаемся выяснить биологические функции и физиологическое значение этого универсального цитокина. Также обсуждаются функциональные последствия его биологической активности при некоторых инфекционных заболеваниях и аутоиммунных патологиях. В качестве ответной стратегии многие вирулентные патогенные виды разработали способы препятствовать иммунной защите, обеспечиваемой IFN-γ. Таким образом, опосредованные IFN-γ взаимодействия хозяин-патоген имеют решающее значение для нашего понимания механизмов заболевания, и эти аспекты также демонстрируют огромное терапевтическое значение для устранения различных инфекций и аутоиммунных состояний.

Ссылки

1 Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Интерферон-γ: обзор сигналов, механизмов и функций. Журнал биологии лейкоцитов 2004; 75: 163-89. Искать в Google Scholar

2 Rothfuchs AG, Trumstedt C, Wigzell H, Rottenberg ME. Индуцированный внутриклеточной бактериальной инфекцией IFN-γ критически, но не только зависит от толл-подобного рецептора, 4-миелоидного фактора дифференцировки 88-IFN-αβ-STAT1. Журнал иммунологии 2004; 172: 6345-53. Искать в Google Scholar

3 Наглак Е.К., Моррисон С.Г., Моррисон Р.П.Гамма-интерферон необходим для оптимального опосредованного антителами иммунитета против инфекции генитального хламидиоза. Инфекция и иммунитет 2016; 84: 3232-42. Искать в Google Scholar

4 Green AM, DiFazio R, Flynn JL. IFN-γ из Т-лимфоцитов CD4 необходим для выживания хозяина и усиливает функцию Т-лимфоцитов CD8 во время инфекции Mycobacterium tuberculosis. Журнал иммунологии 2013; 190: 270-7. Искать в Google Scholar

5 Baird NL, Bowlin JL, Hotz TJ, Cohrs RJ, Gilden D. Гамма-интерферон продлевает выживаемость инфицированных вирусом ветряной оспы человеческих нейронов in vitro.Журнал вирусологии 2015; 89: 7425-7. Искать в Google Scholar

6 Kokordelis P, Krämer B, Körner C, et al. Эффективное опосредованное интерфероном гамма ингибирование репликации вируса гепатита С естественными клетками-киллерами связано со спонтанным избавлением от острого гепатита С у пациентов с положительным результатом вируса иммунодефицита человека. Гепатология 2014; 59: 814-27. Искать в Google Scholar

7 Beekhuizen H, van de Gevel JS. Гамма-интерферон придает устойчивость к инфекции Staphylococcus aureus в эндотелиальных клетках сосудов человека за счет совместной провоспалительной и усиленной внутренней антибактериальной активности.Инфекция и иммунитет 2007; 75: 5615-26. Искать в Google Scholar

8 Koo GC, Gan Y-H. Врожденный гамма-ответ интерферона мышей BALB / c и C57BL / 6 на инфекцию Burkholderia pseudomallei in vitro. BMC Immunology 2006; 7:19. Искать в Google Scholar

9 Miller CH, Maher SG, Young HA. Клиническое применение интерферона-γ. Анналы Нью-Йоркской академии наук 2009; 1182: 69-79. Искать в Google Scholar

10 Belkaid Y, Rouse BT. Природные регуляторные Т-клетки при инфекционных заболеваниях.Иммунология природы 2005; 6: 353. Искать в Google Scholar

11 Frucht DM, Fukao T, Bogdan C, Schindler H, O’Shea JJ, Koyasu S. Продукция IFN-гамма антигенпрезентирующими клетками: возникают механизмы. Trends Immunol 2001; 22: 556-60. Искать в Google Scholar

12 Boehm U, Guethlein L, Klamp T, et al. Два семейства GTPases доминируют в сложном клеточном ответе на IFN-γ. Журнал иммунологии 1998; 161: 6715-23. Искать в Google Scholar

13 Bach EA, Aguet M, Schreiber RD.Рецептор IFNγ: парадигма передачи сигналов рецептора цитокина. Ежегодный обзор иммунологии 1997; 15: 563-91. Искать в Google Scholar

14 Ramana CV, Gil MP, Schreiber RD, Stark GR. Stat1-зависимые и независимые пути в IFN-γ-зависимой передаче сигналов. Тенденции в иммунологии 2002; 23: 96-101. Искать в Google Scholar

15 Lighvani AA, Frucht DM, Jankovic D, et al. T-бет быстро индуцируется интерфероном-γ в лимфоидных и миелоидных клетках. Труды Национальной академии наук 2001; 98: 15137-42.Искать в Google Scholar

16 Djuretic IM, Levanon D, Negreanu V, Groner Y, Rao A, Ansel KM. Факторы транскрипции T-bet и Runx3 взаимодействуют, чтобы активировать Ifng и заглушить Il4 в Т-хелперных клетках 1 типа. Природная иммунология 2007; 8: 145. Искать в Google Scholar

17 Afkarian M, Sedy JR, Yang J, et al. T-bet представляет собой STAT1-индуцированный регулятор экспрессии IL-12R в наивных CD4 + Т-клетках. Природа иммунологии 2002; 3: 549. Искать в Google Scholar

18 Flannagan RS, Cosío G, Grinstein S.Антимикробные механизмы фагоцитов и стратегии уклонения от бактерий. Обзоры природы Microbiology 2009; 7: 355. Искать в Google Scholar

19 Li P, Du Q, Cao Z, et al. Интерферон-гамма индуцирует аутофагию с ингибированием роста и гибелью клеток в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека (ГЦК) посредством интерферон-регулирующего фактора-1 (IRF-1). Письма о раке 2012; 314: 213-22. Искать в Google Scholar

20 Сингх С.Б., Дэвис А.С., Тейлор Г.А., Деретик В. Человеческий IRGM вызывает аутофагию для уничтожения внутриклеточных микобактерий.Наука 2006; 313: 1438-41. Искать в Google Scholar

21 MacMicking JD. Интерферон-индуцируемые эффекторные механизмы клеточно-автономного иммунитета. Обзоры природы Immunology 2012; 12: 367. Искать в Google Scholar

22 MacMicking JD, Taylor GA, McKinney JD. Иммунный контроль туберкулеза с помощью IFN-γ-индуцибельного LRG-47. Наука 2003; 302: 654-9. Искать в Google Scholar

23 Kim B-H, Shenoy AR, Kumar P, Das R, Tiwari S, MacMicking JD. Семейство IFN-γ-индуцибельных ГТФаз 65 кДа защищает от бактериальной инфекции.Наука 2011; 332: 717-21. Искать в Google Scholar

24 Schnoor M, Betanzos A, Weber D, Parkos C. Гуанилат-связывающий белок-1 экспрессируется в плотных контактах эпителиальных клеток кишечника в ответ на интерферон-γ и регулирует барьерную функцию посредством воздействия на апоптоз. Иммунология слизистой оболочки 2009; 2: 33-42. Искать в Google Scholar

25 Murray PJ. Ауксотрофия аминокислот как узлы иммунологического контроля. Природа иммунологии 2016; 17: 132. Ищите в Google Scholar

26 Day PM, Thompson CD, Lowy DR, Schiller JT.Интерферон-гамма предотвращает инфекционное проникновение вируса папилломы человека 16 через L2-зависимый механизм. Журнал вирусологии 2017; 91: e00168-17. Искать в Google Scholar

27 Feeley EM, Sims JS, John SP, et al. IFITM3 подавляет инфицирование вирусом гриппа А, предотвращая проникновение в цитозоль. Патогены PLoS 2011; 7: e1002337. Искать в Google Scholar

28 Хатакеяма С. Белки семейства TRIM: роль в аутофагии, иммунитете и канцерогенезе. Тенденции в биохимических науках, 2017 г. Поиск в Google Scholar

29 Biering SB, Choi J, Halstrom RA, et al.Комплексы репликации вирусов нацелены на индуцируемые LC3 интерферон-индуцируемые GTPases. Cell Host & Microbe 2017; 22: 74-85.e7. Искать в Google Scholar

30 Dotson D, Woodruff EA, Villalta F, Dong X. Филамин А участвует в опосредованном ВИЧ-1 Vpu уклонении от ограничения хозяина, модулируя экспрессию тетерина. Журнал биологической химии 2016; 291: 4236-46. Искать в Google Scholar

31 Fabri M, Stenger S, Shin D-M, et al. Витамин D необходим для опосредованной IFN-γ антимикробной активности макрофагов человека.Наука трансляционная медицина 2011; 3: 104ра2-ра2. Искать в Google Scholar

32 Jabado N, Jankowski A, Dougaparsad S, Picard V, Grinstein S, Gros P. Естественная устойчивость к внутриклеточным инфекциям. Журнал экспериментальной медицины 2000; 192: 1237-48. Искать в Google Scholar

33 White C, Lee J, Kambe T, Fritsche K, Petris MJ. Роль АТФ7А-транспортирующей медь АТФазы в бактерицидной активности макрофагов. Журнал биологической химии 2009; 284: 33949-56. Искать в Google Scholar

34 Deriu E, Liu JZ, Raffatellu M.13 Сальмонелла и воинство в битве за железо. Ответ на стресс у патогенных бактерий 2011; 19: 283. Искать в Google Scholar

35 Flynn JL, Chan J, Triebold KJ, Dalton DK, Stewart TA, Bloom BR. Существенная роль интерферона гамма в устойчивости к инфекции Mycobacterium tuberculosis. Журнал экспериментальной медицины 1993; 178: 2249-54. Искать в Google Scholar

36 Флинн Дж. Л., Чан Дж. Иммунология туберкулеза. Ежегодный обзор иммунологии 2001; 19: 93-129. Искать в Google Scholar

37 Altare F, Jouanguy E, Lamhamedi S, Doffinger R, Fischer A, Casanova J-L.Менделирующая предрасположенность человека к микобактериальной инфекции. Текущее мнение в иммунологии 1998; 10: 413-7. Искать в Google Scholar

38 Cheallaigh CN, Sheedy FJ, Harris J, et al. Распространенный вариант адаптера Mal регулирует передачу сигналов гамма-интерферона. Иммунитет 2016; 44: 368-79. Искать в Google Scholar

39 MacMicking JD. Клеточно-автономные эффекторные механизмы против Mycobacterium tuberculosis. Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине, 2014; 4: a018507. Искать в Google Scholar

40 Herbst S, Schaible UE, Schneider BE.Макрофаги, активируемые интерфероном гамма, убивают микобактерии за счет апоптоза, вызванного оксидом азота. PloS one 2011; 6: e19105. Искать в Google Scholar

41 Shin DM, Yuk JM, Lee HM, et al. Липопротеин микобактерий активирует аутофагию посредством TLR2 / 1 / CD14 и функциональной передачи сигналов рецептора витамина D. Клеточная микробиология 2010; 12: 1648-65. Искать в Google Scholar

42 Yuk J-M, Yoshimori T, Jo E-K. Аутофагия и бактериальные инфекционные заболевания. Экспериментальная и молекулярная медицина 2012; 44: 99.Искать в Google Scholar

43 Harding CV, Boom WH. Регуляция презентации антигена Mycobacterium tuberculosis: роль Toll-подобных рецепторов. Обзоры природы Microbiology 2010; 8: 296. Искать в Google Scholar

44 Pennini ME, Pai RK, Schultz DC, Boom WH, Harding CV. Липопротеин Mycobacterium tuberculosis 19 кДа ингибирует IFN-γ-индуцированное ремоделирование хроматина MHC2TA с помощью передачи сигналов TLR2 и MAPK. Журнал иммунологии 2006; 176: 4323-30. Искать в Google Scholar

45 Pai RK, Pennini ME, Tobian AA, Canaday DH, Boom WH, Harding CV.Длительная передача сигналов толл-подобного рецептора Mycobacterium tuberculosis и ее липопротеин 19 килодальтон подавляют индуцированную гамма-интерфероном регуляцию выбранных генов в макрофагах. Инфекция и иммунитет 2004; 72: 6603-14. Искать в Google Scholar

46 Kincaid EZ, Ernst JD. Mycobacterium tuberculosis оказывает ген-селективное ингибирование транскрипционных ответов на IFN-гамма без подавления функции STAT1. Журнал иммунологии (Балтимор, Мэриленд: 1950) 2003; 171: 2042-9. Искать в Google Scholar

47 Olias P, Etheridge RD, Zhang Y, Holtzman MJ, Sibley LD.Эффектор токсоплазмы рекрутирует комплекс Mi-2 / NuRD для репрессии транскрипции STAT1 и блокирования IFN-γ-зависимой экспрессии гена. Клетка-хозяин и микроб 2016; 20: 72-82. Искать в Google Scholar

48 Alvarez GR, Zwilling BS, Lafuse WP. Ингибирование Mycobacterium avium передачи сигналов IFN-γ в макрофагах мыши: стимуляция toll-подобного рецептора 2 увеличивает экспрессию доминантно-отрицательного STAT1β за счет стабилизации мРНК. Журнал иммунологии 2003; 171: 6766-73. Искать в Google Scholar

49 Sugawara I, Yamada H, Mizuno S.Мыши с нокаутом STAT1 очень восприимчивы к легочной микобактериальной инфекции. Журнал экспериментальной медицины Тохоку 2004; 202: 41-50. Искать в Google Scholar

50 Bao S, Beagley KW, France MP, Shen J, Husband AJ. Интерферонгамма играет решающую роль в иммунитете кишечника против инфекции Salmonella typhimurium. Иммунология 2000; 99: 464-72. Искать в Google Scholar

51 Muotiala A, Makela PH. Роль IFN-гамма в инфицировании мышей Salmonella typhimurium. Микробный патогенез 1990; 8: 135-41.Искать в Google Scholar

52 Gilchrist JJ, MacLennan CA, Hill AV. Генетическая предрасположенность к инвазивной сальмонеллезной болезни. Обзоры природы Immunology 2015; 15: 452. Искать в Google Scholar

53 Jouanguy E, Döffinger R, Dupuis S, Pallier A, Altare F, Casanova J-L. IL-12 и IFN-γ в защите хозяина от микобактерий и сальмонелл у мышей и мужчин. Текущее мнение в иммунологии 1999; 11: 346-51. Искать в Google Scholar

54 Netea MG, Fantuzzi G, Kullberg BJ, et al. Нейтрализация IL-18 снижает накопление нейтрофилов в тканях и защищает мышей от смертельной эндотоксемии Escherichia coli и Salmonella typhimurium .Журнал иммунологии 2000; 164: 2644-9. Искать в Google Scholar

55 Rosenberger CM, Scott MG, Gold MR, Hancock RE, Finlay BB. Инфекция Salmonella typhimurium и стимуляция липополисахаридами вызывают аналогичные изменения в экспрессии генов макрофагов. Журнал иммунологии 2000; 164: 5894-904. Искать в Google Scholar

56 Gordon MA, Jack DL, Dockrell DH, Lee ME, Read RC. Гамма-интерферон усиливает интернализацию и раннее неокислительное уничтожение серовара Typhimurium Salmonella enterica человеческими макрофагами и изменяет цитокиновые ответы.Инфекция и иммунитет 2005; 73: 3445-52. Искать в Google Scholar

57 Nairz M, Fritsche G, Brunner P, Talasz H, Hantke K, Weiss G. Гамма-интерферон ограничивает доступность железа для интрамакрофага Salmonella typhimurium. Eur J Immunol 2008; 38: 1923-36. Искать в Google Scholar

58 Mitterstiller AM, Haschka D, Dichtl S, et al. Гемоксигеназа 1 контролирует ранний врожденный иммунный ответ макрофагов на инфекцию Salmonella Typhimurium. Cell Microbiol 2016; 18: 1374-89. Искать в Google Scholar

59 Brown DE, Nick HJ, McCoy MW, et al.Повышенная экспрессия ферропортина-1 и быстрая потеря железа в селезенке возникают при анемии, вызванной инфекцией Salmonella enterica Serovar Typhimurium у мышей. Инфекция и иммунитет 2015; 83: 2290-9. Искать в Google Scholar

60 Зеневич Л.А., Шен Х. Врожденные и адаптивные иммунные ответы на Listeria monocytogenes: краткий обзор. Микробы и инфекции 2007; 9: 1208-15. Искать в Google Scholar

61 Kernbauer E, Maier V, Stoiber D, et al. Условная абляция Stat1 показывает важность передачи сигналов интерферона для иммунитета к инфекции Listeria monocytogenes.Патогены PLoS 2012; 8: e1002763. Искать в Google Scholar

62 Reynders A, Yessaad N, Vu Manh TP, et al. Идентичность, регуляция и функция in vivo кишечных NKp46 + RORgammat + и NKp46 + RORgammat-лимфоидных клеток. Embo j 2011; 30: 2934-47. Искать в Google Scholar

63 Sonoda J, Laganière J, Mehl IR, et al. Ядерный рецептор ERRα и коактиватор PGC-1β являются эффекторами IFN-γ-индуцированной защиты хозяина. Гены и развитие 2007; 21: 1909-20. Искать в Google Scholar

64 Попов А., Абдулла З., Викенхаузер С. и др.Дендритные клетки, экспрессирующие индолеамин-2,3-диоксигеназу, образуют гнойные гранулемы после инфицирования Listeria monocytogenes. Журнал клинических исследований 2006; 116: 3160. Искать в Google Scholar

65 Ma F, Xu S, Liu X, et al. МикроРНК miR-29 контролирует врожденный и адаптивный иммунный ответ на внутриклеточную бактериальную инфекцию путем нацеливания на интерферон-гамма .. Nature Immunology 2011; 12: 861-9. Искать в Google Scholar

66 Ван М., Чжоу Ю., Чжу Ю. Подрыв функций макрофагов токсинами и эффекторами бактериальных белков.Актуальные вопросы молекулярной биологии 2017; 25: 61-80. Искать в Google Scholar

67 Lebreton A, Job V, Ragon M, et al. Структурная основа ингибирования репрессора хроматина BAHD1 бактериальным нуклеомодулином LntA. MBio 2014; 5: e00775-13. Искать в Google Scholar

68 Lebreton A, Lakisic G, Job V, et al. Бактериальный белок нацелен на комплекс хроматина BAHD1, чтобы стимулировать интерфероновый ответ типа III. Наука 2011; 331: 1319-21. Искать в Google Scholar

69 Rayamajhi M, Humann J, Kearney S, Hill KK, Lenz LL.Антагонистическое взаимодействие между интерферонами I и II типа и повышенная восприимчивость хозяина к бактериальным инфекциям. Вирулентность 2010; 1: 418-22. Искать в Google Scholar

70 Muller K, van Zandbergen G, Hansen B, et al. Хемокины, естественные клетки-киллеры и гранулоциты в раннем течении основной инфекции Leishmania у мышей. Медицинская микробиология и иммунология 2001; 190: 73-6. Искать в Google Scholar

71 душ Сантуш PL, de Oliveira FA, Santos MLB, et al. Тяжесть висцерального лейшманиоза коррелирует с повышенными уровнями сывороточного IL-6, IL-27 и sCD14.PLoS игнорирует тропические болезни 2016; 10: e0004375. Искать в Google Scholar

72 Singh N, Kumar R, Engwerda C, Sacks D, Nylen S, Sundar S. Альфа-нейтрализация фактора некроза опухоли не оказывает прямого влияния на бремя паразитов, но вызывает нарушение выработки IFN-γ клетками селезенки человека. пациенты с висцеральным лейшманиозом. Цитокин 2016; 85: 184-90. Искать в Google Scholar

73 Carneiro MB, de Moura Lopes ME, Romano A, et al. Привлечение воспалительных моноцитов, опосредованное IFN-гамма, нейтрализует iNOS-зависимое уничтожение паразитов за счет увеличения пермиссивного резервуара клеток-хозяев во время ранней инфекции Leishmania amazonensis.Am Assoc Immnol; 2016. Поиск в Google Scholar

74 Wanasen N, MacLeod CL, Ellies LG, Soong L. L-аргинин и переносчик катионных аминокислот 2B регулируют рост и выживание амастигот Leishmania amazonensis в макрофагах. Инфекция и иммунитет 2007; 75: 2802-10. Искать в Google Scholar

75 Gupta G, Oghumu S, Satoskar AR. Механизмы уклонения от иммунитета при лейшманиозе. Успехи прикладной микробиологии 2013; 82: 155-84. Искать в Google Scholar

76 Ardolino M, Raulet DH.Цитокиновая терапия восстанавливает противоопухолевые ответы NK-клеток, ставших анергическими в опухолях с дефицитом MHC I. Онкоиммунология 2016; 5: e1002725. Искать в Google Scholar

77 Bhutiani N, Li Q, Anderson CD, Gu T, Egilmez NK. Комбинированная пероральная цитокиновая терапия эффективно лечит рак толстой кишки на мышиной модели. AACR; 2017. Поиск в Google Scholar

78 Ян П-М, Чжоу Ц.-Дж., Цзэн С.-Х, Хунг Ц-Ф. Биоинформатика и экспериментальные анализы in vitro определяют избирательный терапевтический потенциал гамма-интерферона и апигенина против плоскоклеточного рака шейки матки и аденокарциномы.Oncotarget 2017; 8: 46145. Искать в Google Scholar

79 Brar K, Leung DY. Последние соображения по использованию рекомбинантного гамма-интерферона для биологической терапии атопического дерматита. Мнение экспертов по биологической терапии 2016; 16: 507-14. Искать в Google Scholar

80 Leiding JW, Holland SM. Хроническая гранулематозная болезнь. 2016. Поиск в Google Scholar

81 Рейн Б.А., Пауэрс Л.С., Роджерс К. и др. Интерферон-γ подавляет заражение вирусом Эбола. Патогены PLoS 2015; 11: e1005263.Искать в Google Scholar

82 Delsing CE, Gresnigt MS, Leentjens J, et al. Интерферон-гамма как дополнительная иммунотерапия при инвазивных грибковых инфекциях: серия случаев. BMC Инфекционные болезни 2014; 14: 166. Искать в Google Scholar

83 Segal BH, Walsh TJ. Современные подходы к диагностике и лечению инвазивного аспергиллеза. Американский журнал респираторной медицины и реанимации, 2006 г .; 173: 707-17. Искать в Google Scholar

84 Мальмвалл Б.Е., Фоллин П. Успешная терапия гамма-интерфероном у пациента с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ), страдающего абсцессом печени Staphylococcus aureus и инвазивной инфекцией Candida albicans.Скандинавский журнал инфекционных болезней 1993; 25: 61-6. Искать в Google Scholar

85 Skerrett SJ, Martin TR. Интратрахеальный гамма-интерферон усиливает легочную защиту при экспериментальном легионеллезе. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 50-8. Искать в Google Scholar

86 Коэльо К., Касадеваль А. Криптококковая терапия и лекарственные препараты: старые, новые и многообещающие. Клеточная микробиология 2016; 18: 792-9. Искать в Google Scholar

87 Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al.Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни. Клинические инфекционные болезни 2014; 60: 1176-83. Искать в Google Scholar

88 Seger RA. Современное лечение хронической гранулематозной болезни. Британский журнал гематологии 2008; 140: 255-66. Искать в Google Scholar

89 Hashemi H, Mohebbi M, Mehravaran S, Mazloumi M, Jahanbani-Ardakani H, Abtahi S-H. Синдром гипериммуноглобулина Е: генетика, иммунопатогенез, клинические данные и методы лечения. Журнал исследований в области медицинских наук: Официальный журнал Исфаханского университета медицинских наук 2017; 22: 53.Искать в Google Scholar

90 Badaro R, Falcoff E, Badaro FS, et al. Лечение висцерального лейшманиоза пятивалентной сурьмой и гамма-интерфероном. Медицинский журнал Новой Англии 1990; 322: 16-21. Искать в Google Scholar

91 Holland SM. Иммунотерапия микобактериальных инфекций. Семинары по респираторным инфекциям; 2001. с. 47-59. Искать в Google Scholar

92 Condos R, Rom WN, Schluger NW. Лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью с помощью аэрозольного гамма-интерферона.Ланцет 1997; 349: 1513-5. Искать в Google Scholar

93 Milanés-Virelles MT, García-García I, Santos-Herrera Y, et al. Адъювантный гамма-интерферон у пациентов с легочным атипичным микобактериозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMC инфекционные болезни 2008; 8: 17. Искать в Google Scholar

94 Vincent J-L, Sun Q, Dubois M-J. Клинические испытания иммуномодулирующих препаратов при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Клинические инфекционные болезни 2002; 34: 1084-93. Искать в Google Scholar

95 Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, et al.Плацебо-контролируемое исследование интерферона гамма-1b у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Медицинский журнал Новой Англии 2004; 350: 125-33. Искать в Google Scholar

96 Singhal J, Agrawal N, Vashishta M, et al. Подавление опосредованных дендритными клетками ответов генами кальциевых и цистеиновых протеазных путей во время инфекции Mycobacterium tuberculosis. Журнал биологической химии 2012; 287: 11108-21. Искать в Google Scholar

97 Green DS, Nunes AT, Annunziata CM, Zoon KC.Терапия на основе моноцитов и интерферона для лечения рака яичников. Cytokine & growth factor reviews 2016; 29: 109-15. Искать в Google Scholar

98 Windbichler G, Hausmaninger H, Stummvoll W, et al. Интерферон-гамма в терапии первой линии рака яичников: рандомизированное исследование III фазы. Британский журнал рака 2000; 82: 1138-44. Искать в Google Scholar

99 Bosserhoff A, Kortylewski M, Komyod W, Kauffmann M-E, Heinrich PC, Behrmann I. Интерферон-γ-опосредованная регуляция роста клеток меланомы: участие STAT1-зависимых и STAT1-независимых сигналов.Журнал следственной дерматологии 2004; 122: 414-22. Искать в Google Scholar

100 McCabe A, Zhang Y, Thai V, Jones M, Jordan MB, MacNamara KC. Клетки макрофагального происхождения отрицательно регулируют пул гемопоэтических стволовых клеток в ответ на гамма-интерферон в устойчивом состоянии и во время инфекции. Стволовые клетки 2015; 33: 2294-305. Искать в Google Scholar

101 George PM, Badiger R, Alazawi W, Foster GR, Mitchell JA. Фармакология и терапевтический потенциал интерферонов. Фармакология и терапия 2012; 135: 44-53.Искать в Google Scholar

102 Moss JW, Ramji DP. Интерферон-гамма: многообещающая терапевтическая мишень при атеросклерозе. Всемирный журнал экспериментальной медицины 2015; 5: 154-9. Искать в Google Scholar

103 Cheng X, Ding Y, Xia C, et al. Аторвастатин модулирует ответ Th2 / Th3 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал сердечной недостаточности 2009; 15: 158-62. Искать в Google Scholar

104 Forster O, Hilfiker-Kleiner D, Ansari AA, et al. Обратное изменение уровней IFN-гамма, oxLDL и пролактина в сыворотке коррелирует с клиническим улучшением у пациентов с перипартальной кардиомиопатией.Европейский журнал сердечной недостаточности 2008; 10: 861-8. Искать в Google Scholar

105 Лю Дж, Гао Л., Занг Д. Повышенные уровни IFN-γ в спинномозговой жидкости и сыворотке крови пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. PloS one 2015; 10: e0136937. Искать в Google Scholar

106 Mount MP, Lira A, Grimes D, et al. Участие интерферона-γ в опосредованной микроглией потере дофаминергических нейронов. Журнал неврологии 2007; 27: 3328-37. Искать в Google Scholar

107 Gallardo E, de Andres I, Illa I.Катепсины активируются IFN-гамма / STAT1 в мышечной культуре человека: это возможный активный фактор дерматомиозита. Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии 2001; 60: 847-55. Искать в Google Scholar

108 Джерати П., Грин К.М., О’Махони М., О’Нил С.Дж., Таггарт С.К., МакЭлвейни Н.Г. Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы подавляет экспрессию катепсина, индуцированную интерфероном-γ. Журнал биологической химии 2007; 282: 33389-95. Искать в Google Scholar

109 Giroux M, Schmidt M, Descoteaux A.IFN-γ-индуцированная экспрессия MHC класса II: трансактивация промотора трансактиватора IV класса II регуляторным фактором-1 IFN регулируется протеинкиназой C-α. Журнал иммунологии 2003; 171: 4187-94. Искать в Google Scholar

110 Angell TE, Lechner MG, Jang JK, LoPresti JS, Epstein AL. Потеря MHC класса I является частым механизмом выхода из иммунитета при папиллярном раке щитовидной железы, который устраняется лечением интерфероном и селуметинибом in vitro. Клинические исследования рака 2014; 20: 6034-44. Искать в Google Scholar

111 Saric T, Chang S-C, Hattori A, et al.Индуцированная IFN-γ аминопептидаза в ER, ERAP1, урезает предшественники пептидов, представленных MHC класса I. Природа иммунологии 2002; 3: 1169-76. Искать в Google Scholar

112 Wang D, Quan Y, Yan Q, Morales JE, Wetsel RA. Направленное нарушение гена β2-микроглобулина сводит к минимуму иммуногенность эмбриональных стволовых клеток человека. Трансляционная медицина стволовых клеток 2015; 4: 1234-45. Искать в Google Scholar

113 Chang JH, Kim YJ, Han SH, Kang CY. Сигнал IFN-γ-STAT1 регулирует дифференцировку индуцибельного Treg: потенциальная роль в апоптозе, опосредованном ROS.Европейский журнал иммунологии 2009; 39: 1241-51. Искать в Google Scholar

114 Lambeth JD. Ферменты NOX и биология реактивного кислорода. Нат Рев Иммунол 2004; 4: 181-9. Искать в Google Scholar

115 Rovetta AI, Pena D, Hernandez Del Pino RE, et al. IFNG-опосредованные иммунные ответы усиливают аутофагию против антигенов Mycobacterium tuberculosis у пациентов с активным туберкулезом. Аутофагия 2014; 10: 2109-21. Искать в Google Scholar

116 Tu SP, Quante M, Bhagat G, et al.Интерферон-γ подавляет канцерогенез желудка, вызывая аутофагию эпителиальных клеток и апоптоз Т-клеток. Исследования рака 2011; 71: 4247-59. Искать в Google Scholar

117 Kim WH, Lee JW, Gao B, Jung MH. Синергетическая активация JNK / SAPK, индуцированная TNF-α и IFN-γ: апоптоз β-клеток поджелудочной железы через путь p53 и ROS. Передача сигналов в клетке 2005; 17: 1516-32. Искать в Google Scholar

118 Watanabe Y, Suzuki O, Haruyama T, Akaike T. Интерферон-γ индуцирует активные формы кислорода и стресс эндоплазматического ретикулума при апоптозе печени.Журнал клеточной биохимии 2003; 89: 244-53. Искать в Google Scholar

119 Gil MP, Bohn E, O’Guin AK, et al. Биологические последствия Stat1-независимой передачи сигналов IFN. Труды Национальной академии наук 2001; 98: 6680-5. Искать в Google Scholar

120 McNab FW, Rajsbaum R, Stoye JP, O’Garra A. Трехкомпонентные белки и регуляция врожденного иммунитета. Текущее мнение в иммунологии 2011; 23: 46-56. Искать в Google Scholar

121 Jutras I, Houde M, Currier N, et al.Модуляция протеома фагосомы интерфероном-гамма. Молекулярная и клеточная протеомика: MCP 2008; 7: 697-715. Искать в Google Scholar

122 Ghigo E, Capo C, Tung C-H, Raoult D, Gorvel J-P, Mege J-L. Выживание Coxiella burnetii в моноцитах THP-1 связано с нарушением созревания фагосом: IFN-γ опосредует его восстановление и уничтожение бактерий. Журнал иммунологии 2002; 169: 4488-95. Искать в Google Scholar

123 Santic M, Molmeret M, Abu Kwaik Y. Модуляция биогенеза Francisella tularensis subsp.novicida-содержащая фагосома в покоящихся макрофагах человека и ее созревание в фаголизосому при активации IFN-γ. Клеточная микробиология 2005; 7: 957-67. Искать в Google Scholar

124 Pei G, Bronietzki M, Gutierrez MG. Иммунная регуляция экспрессии белков Rab и внутриклеточного транспорта. Журнал биологии лейкоцитов 2012; 92: 41-50. Искать в Google Scholar

125 Huang Y, Kerin PM, Winston BW. Характеристика регуляции IFN-гамма гена фактора комплемента B в макрофагах.Eur J Immunol 2001; 31: 3676-86. Искать в Google Scholar

126 Gasque P, Dean YD, McGreal EP, VanBeek J, Morgan BP. Компоненты дополнения врожденной иммунной системы при здоровье и заболеваниях ЦНС. Иммунофармакология 2000; 49: 171-86. Искать в Google Scholar

127 Carroll MC. Система комплемента в регуляции адаптивного иммунитета. Природа иммунологии 2004; 5: 981-6. Искать в Google Scholar

128 Pearse RN, Feinman R, Shuai K, Darnell JE, Ravetch JV. Интерферон-гамма-индуцированная транскрипция высокоаффинного рецептора Fc для IgG требует сборки комплекса, который включает 91 кДа субъединицу фактора транскрипции ISGF3.Слушания Национальной академии наук 1993; 90: 4314-8. Искать в Google Scholar

129 Nimmerjahn F, Ravetch JV. Дивергентная активность подкласса иммуноглобулинов g за счет избирательного связывания рецептора Fc. Наука 2005; 310: 1510-2. Искать в Google Scholar

130 Klug-Micu GM, Stenger S, Sommer A, et al. Лиганд CD40 и интерферон-γ вызывают антимикробный ответ против Mycobacterium tuberculosis в моноцитах человека. Иммунология 2013; 139: 121-8. Искать в Google Scholar

131 Albanesi C, Fairchild HR, Madonna S, et al.IL-4 и IL-13 негативно регулируют TNF-α- и IFN-β-индуцированную экспрессию γ-дефенсина через STAT-6, супрессор передачи сигналов цитокинов (SOCS) -1, и SOCS-3. Журнал иммунологии 2007; 179: 984-92. Искать в Google Scholar

132 Taylor MW, Feng G. Связь между гамма-интерфероном, индоламином 2, 3-диоксигеназой и катаболизмом триптофана. Журнал FASEB 1991; 5: 2516-22. Искать в Google Scholar

Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину

  • 1

    Isaacs, A.И Линденманн Дж. Вирусное вмешательство. I. Интерферон. Proc. R. Soc. Лонд., Б, Биол. Sci. 147 , 258–267 (1957). Открытие индукции и действия.

    КАС PubMed Google ученый

  • 2

    Акира, С., Уэмацу, С. и Такеучи, О. Распознавание патогенов и врожденный иммунитет. Ячейка 124 , 783–801 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 3

    Поле, д.К., Тителл, А. А., Лэмпсон, Г. П. и Хиллеман, М. Р. Индукторы интерферона и резистентности хозяина. II. Многоцепочечные синтетические полинуклеотидные комплексы. Proc. Natl Acad. Sci. США 58 , 1004–1010 (1967).

    CAS PubMed Google ученый

  • 4

    Сен, Г. К. и Саркар, С. Н. Транскрипционная передача сигналов с помощью двухцепочечной РНК: роль TLR3. Cytokine Growth Factor Rev. 16 , 1–14 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5

    Yoneyama, M. et al. РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях. Nature Immunol. 5 , 730–737 (2004). Идентификация специфических цитоплазматических РНК-геликаз, распознающих вирусные РНК, как важных компонентов врожденной иммунной системы.

    КАС Google ученый

  • 6

    Табета, К.и другие. Toll-подобные рецепторы 9 и 3 как важные компоненты врожденной иммунной защиты против цитомегаловирусной инфекции мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 3516–3521 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7

    Kato, H. et al. Различная роль геликаз MDA5 и RIG-I в распознавании РНК-вирусов. Природа 441 , 101–105 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 8

    Гитлин Л.и другие. Существенная роль mda-5 в ответах IFN типа I на полирибоинозиновые: полирибоцитидиловую кислоту и пикорнавирус энцефаломиокардита. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 8459–8464 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9

    Le Goffic, R. et al. Вредный вклад Toll-подобного рецептора (TLR) 3 в острую пневмонию, вызванную вирусом гриппа А. PLoS Pathog. 2 , e53 (2006).

    PubMed Google ученый

  • 10

    Wang, T. et al. Толл-подобный рецептор 3 опосредует проникновение вируса Западного Нила в мозг, вызывая летальный энцефалит. Nature Med. 10 , 1366–1373 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 11

    Meylan, E. & Tschopp, J. Толл-подобные рецепторы и РНК-геликазы: два параллельных способа запуска противовирусных ответов. Мол. Ячейка 22 , 561–569 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 12

    Каваи Т. и Акира С. Передача противовирусных сигналов через рецепторы распознавания образов. J. Biochem. (Токио) 141 , 137–145 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13

    Yoneyama, M. & Fujita, T. Датчик цитоплазматической двухцепочечной ДНК. Nature Immunol. 8 , 907–908 (2007).

    CAS Google ученый

  • 14

    Панне, Д., Маниатис, Т. и Харрисон, С. С. Атомная модель энхансомы интерферона-β. Ячейка 129 , 1111–1123 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 15

    Honda, K., Takaoka, A. & Taniguchi, T. Индукция гена интерферона типа I семейством факторов регуляции интерферона факторов транскрипции. Иммунитет 25 , 349–360 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 16

    Tenoever, B.R. et al. Множественные функции IKK-родственной киназы IKKɛ в опосредованном интерфероном противовирусном иммунитете. Наука 315 , 1274–1278 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 17

    Фитцджеральд, К.А. и др. IKKɛ и TBK1 являются важными компонентами сигнального пути IRF3. Nature Immunol. 4 , 491–496 (2003). Идентификация специфических протеинкиназ, которые отдаленно родственны более известным киназам IKK, необходима для активации IRF3 в ответ на многие микробные продукты.

    КАС Google ученый

  • 18

    Бирон, К. А. и Сен, Г. К. в Fields Virology (редакторы Knipe, D. M. et al.) 249–278 (Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006).

    Google ученый

  • 19

    Hiscott, J., Nguyen, T-L. A., Arguello, M., Nakhaei, P. & Paz, S. Манипуляции с путём ядерного фактора-κB и врожденным иммунным ответом вирусами. Онкоген 25 , 6844–6867 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Foy, E. et al. Контроль противовирусной защиты посредством нарушения вирусом гепатита С передачи сигналов гена-I, индуцируемого ретиноевой кислотой. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 2986–2991 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 21

    Гарсия-Састре, А. и Бирон, К. А. Интерфероны типа 1 и отношения вирус-хозяин: урок разрядки. Наука 312 , 879–882 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 22

    Finlay, B. B. & McFadden, G.Антииммунология: уклонение иммунной системы хозяина от бактериальных и вирусных патогенов. Ячейка 124 , 767–782 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 23

    Pichlmair, A. et al. RIG-I опосредовал противовирусные ответы на одноцепочечную РНК, несущую 5′-фосфаты. Наука 314 , 997–1001 (2006).

    CAS Google ученый

  • 24

    Casrouge, A.и другие. Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, при дефиците UNC-93B человека. Наука 314 , 308–312 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25

    Hemmi, H. et al. Toll-подобный рецептор распознает бактериальную ДНК. Природа 408 , 740–745 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26

    Hemmi, H. et al. Небольшие противовирусные соединения активируют иммунные клетки через TLR7 MyD88-зависимый сигнальный путь. Nature Immunol. 3 , 196–200 (2002).

    CAS Google ученый

  • 27

    Roberts, Z. J. et al. Химиотерапевтический агент DMXAA сильно и специфически активирует сигнальную ось TBK1-IRF-3. J. Exp. Med. 204 , 1559–1569 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28

    О’Нил, Л.A. Нацеленная передача сигнала как стратегия лечения воспалительных заболеваний. Nature Rev. Drug Discov. 5 , 549–563 (2006).

    CAS Google ученый

  • 29

    Krieg, A. M. Терапевтический потенциал активации Toll-подобного рецептора 9. Nature Rev. Drug Discov. 5 , 471–484 (2006).

    CAS Google ученый

  • 30

    Хавелл, Э.A. et al. Два антигенно различных вида человеческого интерферона. Proc. Natl Acad. Sci. USA 72 , 2185–2187 (1975).

    CAS PubMed Google ученый

  • 31

    Streuli, M., Nagata, S. & Weissmann, C. По крайней мере, три α-интерферона человеческого типа: структура α2. Science 209 , 1343–1347 (1980).

    CAS PubMed Google ученый

  • 32

    Танигучи, Т.и другие. Интерфероны лейкоцитов и фибробластов человека структурно связаны. Природа 285 , 547–549 (1980).

    CAS PubMed Google ученый

  • 33

    Goeddel, D. V. et al. Структура восьми различных клонированных кДНК интерферона лейкоцитов человека. Nature 290 , 20–26 (1981).

    CAS PubMed Google ученый

  • 34

    Пестка, С., Krause, C. D. и Walter, R. Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы. Immunol. Rev. 202 , 8–32 (1998).

    Google ученый

  • 35

    Харди, М. П., Овчарек, К. М., Джермийн, Л. С., Эйдебак, М. и Герцог, П. Дж. Характеристика локуса интерферона типа I и идентификация новых генов. Genomics 84 , 331–345 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 36

    Коэльо, Л.Ф., де Фрейтас Алмейда, Г. М., Меннечет, Ф. Дж., Бланги, А. и Узе, Г. Интерферон-α и -β по-разному регулируют остеокластогенез: роль дифференциальной индукции экспрессии хемокина CXCL11. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 11917–11922 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 37

    Фостер, Г. Р. и др. Подтипы IFN-α по-разному влияют на подвижность Т-клеток человека. J. Immunol. 173 , 1663–1670 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 38

    Хилкенс, К. М., Шлаак, Дж. Ф. и Керр, И. М. Дифференциальные ответы на подтипы IFN-α в человеческих Т-клетках и дендритных клетках. J. Immunol. 171 , 5255–5263 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 39

    Узе, Г., Шрайбер, Г., Пилер, Дж. И Пеллегрини, С. Рецептор семейства интерферонов типа I. Cur. Темы Microbiol. Иммунол. 316 , 71–95 (2007).

    CAS Google ученый

  • 40

    Walker, J. & Tough, D. F. Модификация TLR-индуцированной активации дендритных клеток человека IFN типа I: синергетическое взаимодействие с агонистами TLR4, но не с агонистами TLR3. Eur. J. Immunol. 36 , 1827–1836 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 41

    Робертс Р.М., Лю, Л., Алексенко, А. Новые и атипичные семейства интерферонов типа I у млекопитающих: сравнительные функции, структуры и эволюционные отношения. Прог. Nucleic Acid Res. Мол. Биол. 56 , 287–325 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42

    LaFleur, D. W. et al. Интерферон-κ, новый интерферон типа I, экспрессируемый в кератиноцитах человека. J. Biol. Chem. 276 , 39765–39771 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 43

    Coccia, E. M. et al. Вирусная инфекция и агонисты Toll-подобных рецепторов вызывают дифференциальную экспрессию интерферонов типа I и λ в плазматических и дендритных клетках человека. Eur. J. Immunol. 34 , 796–805 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 44

    Mitsui, Y. & Senda, T.Выяснение основной трехмерной структуры интерферонов типа I и ее функциональных и эволюционных последствий. J. Interferon Cytokine Res. 17 , 319–326 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 45

    Gavutis, M., Jaks, E., Lamken, P. & Piehler, J. Определение констант скорости двумерного взаимодействия рецепторного комплекса цитокинов. Biophys. J. 90 , 3345–3355 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46

    Jaitin, D. A. et al. Изучение дифференциального действия интерферонов (IFN): мутант IFN-α2 с повышенным сродством к IFNAR1 функционально подобен IFN-β. Мол. Cell Biol. 26 , 1888–1897 (2006). Идентификация структурных эффектов, которые приводят к разной активности α и β IFN. Показано, что профиль биоактивности данного подтипа IFN типа I связан со стабильностью его комплекса с рецептором, а не с какой-либо другой структурной особенностью.

    КАС PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47

    Jaks, E., Gavutis, M., Uze, G., Martal, J. & Piehler, J. Дифференциальная аффинность субъединиц рецептора интерферонов типа I определяет активацию дифференциального сигнала. J. Mol. Биол. 366 , 525–539 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 48

    Кали, Э., Джайтин, Д.A., Abramovich, R. & Schreiber, G. Мутант интерферона α2, оптимизированный с помощью фагового дисплея для связывания IFNAR1, обеспечивает специфически усиленную противоопухолевую активность. J. Biol. Chem. 282 , 11602–11611 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 49

    Severa, M. et al. Дифференциальная чувствительность зрелых DC человека к IFN-α и IFN-β посредством модуляции экспрессии IFNAR. J. Leukoc. Биол. 79 , 1286–1294 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50

    Frodsham, A.J. et al. Кластер генов рецепторов цитокинов класса II является основным локусом персистенции гепатита B. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 9148–9153 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 51

    Bach, E. A., Aguet, M. & Schreiber, R. D. Рецептор IFN-γ: парадигма передачи сигналов рецептора цитокина. Annu. Rev. Immunol. 15 , 563–591 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 52

    Котенко, С. В., Лангер, Дж. А. Фул-хаус: 12 рецепторов для 27 цитокинов. Внутр. Иммунофармакол. 4 , 593–608 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 53

    Roesler, J. et al. Listeria monocytogenes и рецидивирующие микобактериальные инфекции у ребенка с полным дефицитом рецептора интерферона-γ (IFN-γR1): мутационный анализ и оценка терапевтических возможностей. Exp. Гематол. 27 , 1368–1374 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54

    Узе, Г. и Моннерон, Д. IL-28 и IL-29: новички в семействе интерферонов. Biochimie 89 , 729–734 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 55

    Zinn, K., DiMaio, D. & Maniatis, T. Идентификация двух различных регуляторных областей, прилегающих к гену β-интерферона человека. Ячейка 34 , 865–879 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 56

    Merlin, G., Chebath, J., Benech, P., Metz, R. & Revel, M. Молекулярное клонирование и последовательность частичной кДНК для интерферон-индуцированного (2′-5 ‘) олиго (A ) мРНК синтетазы из клеток человека. Proc. Natl Acad. Sci. USA 80 , 4904–4908 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 57

    Фридман Р.Л., Мэнли, С. П., МакМахон, М., Керр, И. М. и Старк, Г. Р. Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция интерферон-индуцированной экспрессии генов в клетках человека. Ячейка 38 , 745–755 (1984).

    CAS PubMed Google ученый

  • 58

    Фридман, Р. Л. и Старк, Г. Р. α-Интерферон-индуцированная транскрипция генов HLA и металлотионеина, содержащих гомологичные вышестоящие последовательности. Nature 314 , 637–639 (1985).

    CAS PubMed Google ученый

  • 59

    Fu, XY, Schindler, C., Improta, T., Aebersold, R. & Darnell, JE Jr. Белки ISGF-3, активатора транскрипции, индуцированного интерфероном α, определяют семейство генов, участвующих в передача сигнала. Proc. Natl Acad. Sci. USA 89 , 7840–7843 (1992). Идентификация факторов транскрипции (STAT и IRF), необходимых для ответа на IFN типа I.

    КАС PubMed Google ученый

  • 60

    Старк, Г. Р., Керр, И. М., Уильямс, Б. Р., Сильверман, Р. Х. и Шрайбер, Р. Д. Как клетки реагируют на интерфероны. Annu. Rev. Biochem. 67 , 227–264 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61

    Шиндлер К., Леви Д. Э. и Деккер Т. Передача сигналов JAK – STAT: от интерферонов к цитокинам. J. Biol. Chem. 282 , 20059–20063 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 62

    Веласкес, Л., Феллоус, М., Старк, Г. Р. и Пеллегрини, С. Протеинтирозинкиназа в сигнальном пути интерферона α / β. Cell 70 , 313–322 (1992). В этой статье идентифицируется член семейства JAK, который необходим для ответа на IFN, тем самым показывая, как IFN типа I стимулирует фосфорилирование остатков тирозина в рецепторе и STAT.

    КАС PubMed Google ученый

  • 63

    Qing, Y. & Stark, G.R. Альтернативная активация STAT1 и STAT3 в ответ на интерферон-γ. J. Biol. Chem. 279 , 41679–41685 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 64

    ван Боксель-Дезайр, А. Х., Рани, М. Р. и Старк, Г. Р. Комплексная модуляция передачи сигналов, специфичных для определенного типа клеток, в ответ на интерфероны I типа. Иммунитет 25 , 361–372 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 65

    ван Боксель-Дезайр, А. Х. и Старк, Г. Р. Передача сигналов, специфичных для определенного типа клеток, в ответ на интерферон-γ. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 316 , 119–154 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 66

    Jouanguy, E. et al. Первичные иммунодефициты человека интерферонов I типа. Biochimie 89 , 878–883 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 67

    Рани, М. Р., Хибберт, Л., Сайзмор, Н., Старк, Г. Р. и Рансохофф, Р. М. Потребность в фосфоинозитид-3-киназе и Akt для опосредованной интерфероном-β индукции β-R1 ( SCYB11 ) ген. J. Biol. Chem. 277 , 38456–38461 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 68

    Рани, М.Р. и Рансохофф, Р. М. Альтернативные и дополнительные пути регуляции экспрессии генов, опосредованной IFN-β. J. Interferon Cytokine Res. 25 , 788–798 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 69

    Хилкенс, К. М., Шлаак, Дж. Ф. и Керр, И. М. Дифференциальные ответы на подтипы IFN-α в человеческих Т-клетках и дендритных клетках. J. Immunol. 171 , 5255–5263 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 70

    Платаниас, Л.C. Механизмы передачи сигналов, опосредованной интерфероном типа I и типа II. Nature Rev. Immunol. 5 , 375–386 (2005).

    CAS Google ученый

  • 71

    Александер, В. С. и Хилтон, Д. Дж. Роль супрессоров белков передачи сигналов цитокинов (SOCS) в регуляции иммунного ответа. Annu. Rev. Immunol. 22 , 503–529 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 72

    Йи, Т.и другие. Противораковая активность стибоглюконата натрия в синергии с ИФН. J. Immunol. 169 , 5978–5985 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 73

    Хо, Х. и Ивашкив, Л. Б. Роль STAT3 в ответах на интерферон I типа. Отрицательная регуляция STAT1-зависимой активации воспалительного гена. J. Biol. Chem. 281 , 14111–14118 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 74

    Ху, Х.и другие. Сенсибилизация передачи сигналов IFN-γ Jak – STAT во время активации макрофагов. Nature Immunol. 3 , 859–866 (2002).

    CAS Google ученый

  • 75

    Kirkwood, J. et al. Модуляция передачи сигналов STAT1 и STAT3 при меланоме с помощью высоких доз IFN-α2b. Clin. Cancer Res. 13 , 1523–1531 (2007).

    PubMed Google ученый

  • 76

    Кумар, А., Комман, М., Фликингер, Т. В., Хорват, С. М. и Старк, Г. Р. Дефектный TNF-α-индуцированный апоптоз в STAT1-нулевых клетках из-за низких конститутивных уровней каспаз. Наука 278 , 1630–1632 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 77

    Yang, J. et al. Новые роли нефосфорилированного STAT3 в онкогенезе и регуляции транскрипции. Cancer Res. 65 , 939–947 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 78

    Yang, J. et al. Нефосфорилированный STAT3 накапливается в ответ на IL-6 и активирует транскрипцию путем связывания с NFκB. Genes Dev. 21 , 1396–1408 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 79

    Дер, С. Д., Чжоу, А., Уильямс, Б. Р. и Сильверман, Р. Х. Идентификация генов, дифференциально регулируемых интерфероном α, β или γ, с использованием массивов олигонуклеотидов. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95 , 15623–15628 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 80

    de Veer, M. J. et al. Функциональная классификация генов, стимулированных интерфероном, идентифицированная с помощью микрочипов. J. Leukoc. Биол. 69 , 912–920 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 81

    Сильверман, Р. Х.Встречи вирусов с OAS и РНКазой L во время противовирусного ответа интерфероном. J. Virol. 5 сентября 2007 г. (DOI: 10.1128 / JVI.01471-07).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 82

    Керр, И. М. и Браун, Р. Е. pppA2’p5’A2’p5’A: ингибитор синтеза белка, синтезированный с фракцией фермента из клеток, обработанных интерфероном. Proc. Natl Acad. Sci. США 75 , 256–260 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 83

    Чжоу А., Хассель Б. А. и Сильверман Р. Х. Экспрессивное клонирование 2–5А-зависимой РНКазы: уникально регулируемый медиатор действия интерферона. Cell 72 , 753–765 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 84

    Dong, B. & Silverman, R.H. 2–5A-зависимые молекулы РНКазы димеризуются во время активации 2-5A. J. Biol. Chem. 270 , 4133–4137 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 85

    Wreschner, D. H., McCauley, J. W., Skehel, J. J. & Kerr, I. M. Действие интерферона — специфичность последовательности ppp (A2’p) nA-зависимой рибонуклеазы. Nature 289 , 414–417 (1981).

    CAS PubMed Google ученый

  • 86

    Флойд-Смит, Г., Slattery, E. & Lengyel, P. Действие интерферона: картина расщепления РНК (2′-5 ‘) олигоаденилат-зависимой эндонуклеазой. Наука 212 , 1030–1032 (1981).

    CAS PubMed Google ученый

  • 87

    Zhou, A. et al. Действие интерферона и апоптоз нарушены у мышей, лишенных 2 ‘, 5’-олигоаденилат-зависимой РНКазы, L. EMBO J. 16 , 6355–6363 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88

    Кастелли, Дж.C. et al. Роль 2′-5 ‘рибонуклеазы L, активируемой олигоаденилатом, в апоптозе. Cell Death Differ. 5 , 313–320 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 89

    Castelli, J. C. et al. Изучение противовирусного механизма интерферона: активация апоптоза системой 2–5А. J. Exp. Med. 186 , 967–972 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 90

    Малати, К., Донг, Б., Гейл, М. младший, Сильверман, Р. Х. Малая собственная РНК, генерируемая РНКазой L, усиливает противовирусный врожденный иммунитет. Природа 448 , 816–819 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91

    Thakur, C. S. et al. Низкомолекулярные активаторы РНКазы L с широким спектром противовирусной активности. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 9585–9590 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 92

    Робертс, В.К., Ованесян, А. Браун, Р. Е., Клеменс, М. Дж. И Керр, И. М. Интерферон-опосредованная протеинкиназа и низкомолекулярный ингибитор синтеза белка. Nature 264 , 477–480 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93

    Zilberstein, A., Kimchi, A., Schmidt, A. & Revel, M. Выделение двух интерферон-индуцированных ингибиторов трансляции: протеинкиназы и олигоизоаденилатсинтетазы. Proc. Natl Acad. Sci. USA 75 , 4734–4738 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 94

    Meurs, E. et al. Молекулярное клонирование и характеристика человеческой двухцепочечной РНК-активированной протеинкиназы, индуцированной интерфероном. Ячейка 62 , 379–390 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95

    Уильямс, Б.R. Интеграция сигналов через PKR. Научный СТКЭ 89 , РЭ2 (2001).

    Google ученый

  • 96

    Уильямс, Б. Р. ПКР; сигнальная киназа для клеточного стресса. Онкоген 18 , 6112–6120 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 97

    Patel, R.C. & Sen, G.C. PACT, белковый активатор интерферон-индуцированной протеинкиназы PKR. EMBO J. 17 , 4379–4390 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98

    Gale, M. Jr. и Katze, M. G. Молекулярные механизмы устойчивости к интерферону, опосредованные вирусным ингибированием PKR, индуцированной интерфероном протеинкиназы. Pharmacol. Ther. 78 , 29–46 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 99

    Саркар, С.Н. и Сен, Г. С. Новые функции белков, кодируемых генами, индуцируемыми вирусным стрессом. Pharmacol. Ther. 103 , 245–259 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 100

    Wang, C. et al. α Интерферон вызывает различные программы контроля трансляции для подавления репликации РНК вируса гепатита С. J. Virol. 77 , 3898–3912 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101

    Линденманн, Дж.Наследование устойчивости к вирусу гриппа у мышей. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 116 , 506–509 (1964).

    CAS PubMed Google ученый

  • 102

    Хорисбергер, М. А., Стахели, П. и Халлер, О. Интерферон индуцирует уникальный белок в клетках мыши, несущих ген устойчивости к вирусу гриппа. Proc. Natl Acad. Sci. США 80 , 1910–1914 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 103

    Стахели, П., Haller, O., Boll, W., Lindenmann, J. & Weissmann, C. Белок Mx: конститутивная экспрессия в клетках 3T3, трансформированных клонированной кДНК Mx, придает селективную устойчивость к вирусу гриппа. Cell 44 , 147–158 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 104

    Haller, O., Staeheli, P. & Kochs, G. Интерферон-индуцированные Mx-белки в противовирусной защите хозяина. Biochimie 89 , 812–818 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105

    Recht, M., Borden, E.C. и Knight, E. Jr. Человеческий IFN-индуцированный белок массой 15 кДа индуцирует секрецию IFN-γ. J. Immunol. 147 , 2617–2623 (1991).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106

    D’Cunha, J. et al. In vitro и in vivo секреция человеческого ISG15, иммуномодулирующего цитокина, индуцированного IFN. J. Immunol. 157 , 4100–4108 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 107

    Андерсен, Дж. Б. и Хассель, Б. А. Интерферон-регулируемый убиквитин-подобный белок, ISG15, в онкогенезе: друг или враг? Cytokine Growth Factor Rev. 17 , 411–421 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 108

    Окумура, А., Лу, Г., Питха-Роу, И. и Питха, П. М. Врожденный противовирусный ответ направлен на высвобождение ВИЧ-1 путем индукции убиквитин-подобного белка ISG15. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 1440–1445 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 109

    Lenschow, D. J. et al. Ген 15, стимулированный IFN, функционирует как критическая противовирусная молекула против вирусов гриппа, герпеса и Sindbis. Proc. Natl Acad. Sci.США 104 , 1371–1376 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 110

    Zhou, Q. et al. Молекулярное клонирование фосфолипидной скрамблазы плазматической мембраны человека. Белок, опосредующий трансбислойное движение фосфолипидов плазматической мембраны. J. Biol. Chem. 272 , 18240–18244 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 111

    Бен-Эфраим, И., Zhou, Q., Wiedmer, T., Gerace, L. & Sims, P. J. Фосфолипидная скрамблаза 1 импортируется в ядро ​​посредством рецептор-опосредованного пути и взаимодействует с ДНК. Биохимия 43 , 3518–3526 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 112

    Донг Б. и др. Фосфолипидная скрамблаза 1 усиливает противовирусную активность интерферона. J. Virol. 78 , 8983–8993 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 113

    Каягаки, Н.и другие. Интерфероны типа I (IFN) регулируют экспрессию индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL), связанного с фактором некроза опухоли, на человеческих Т-клетках: новый механизм противоопухолевого действия IFN типа I. J. Exp. Med. 189 , 1451–1460 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 114

    Чавла-Саркар, М., Лиман, Д. В. и Борден, Е. С. Предпочтительная индукция апоптоза интерфероном (IFN) -β по сравнению с IFN-α2: корреляция с индукцией TRAIL / Apo2L в клеточных линиях меланомы. Clin. Рак. Res. 7 , 1821–1831 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 115

    Chen, Q. et al. Apo2L / TRAIL и родственные Bcl-2 белки регулируют индуцированный интерфероном апоптоз I типа при множественной миеломе. Кровь 98 , 2183–2192 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116

    Келли, Дж.M. et al. Характеристика человеческого гена, индуцируемого α- и β-интерферонами, и его экспрессия в клетках мыши. EMBO J. 5 , 1601–1606 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 117

    Мартенсен, П. М. и Юстесен, Дж. Малые ISG выходят вперед. J. Interferon Cytokine Res. 24 , 1–19 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 118

    Тахара, Э.Jr. et al. G1P3, ген 6–16, индуцируемый интерфероном, экспрессируется при раке желудка и ингибирует митохондриально-опосредованный апоптоз в клетках линии TMK-1 клеток рака желудка. Cancer Immunol. Immunother. 54 , 729–740 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 119

    Martensen, P. M. et al. Белок ISG12, индуцированный интерфероном α, локализован на ядерной мембране. Eur. J. Biochem. 268 , 5947–5954 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 120

    Labrada, L., Liang, XH, Zheng, W., Johnston, C. & Levine, B. Возрастозависимая устойчивость мышей к летальному альфавирусному энцефалиту: анализ экспрессии генов в центральной нервной системе и идентификация нового индуцируемого интерфероном защитного гена, мышиного ISG12. J. Virol. 76 , 11688–11703 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121

    Андерсон, С.L., Carton, J. M., Lou, J., Xing, L. & Rubin, B. Y. Интерферон-индуцированный гуанилат-связывающий белок-1 (GBP-1) опосредует противовирусный эффект против вируса везикулярного стоматита и вируса энцефаломиокардита. Вирусология 256 , 8–14 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 122

    Espert, L. et al. ISG20, новая интерферон-индуцированная РНКаза, специфичная для одноцепочечной РНК, определяет альтернативный противовирусный путь против РНК геномных вирусов. J. Biol. Chem. 278 , 16151–16158 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123

    Regad, T. et al. ПМЛ опосредует индуцированное интерфероном антивирусное состояние против сложного ретровируса через его связь с вирусным трансактиватором. EMBO J. 20 , 3495–3505 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124

    Лю Ю., George, C. X., Patterson, J. B. & Samuel, C. E. Функционально отдельные двухцепочечные РНК-связывающие домены, связанные с альтернативными вариантами сайтов сплайсинга интерферон-индуцируемой двухцепочечной РНК-специфической аденозиндезаминазы. J. Biol. Chem. 272 , 4419–4428 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 125

    Чин, К. С. и Крессвелл, П. Виперин (cig5), IFN-индуцируемый противовирусный белок, непосредственно индуцируемый цитомегаловирусом человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 15125–15130 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 126

    Мелкова З. и Эстебан М. Ингибирование репликации ДНК вируса коровьей оспы путем индуцируемой экспрессии синтазы оксида азота. J. Immunol. 155 , 5711–5718 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 127

    Enninga, J., Леви Д. Е., Блобель Г. и Фонтура Б. М. Роль индукции нуклеопорина в высвобождении блока ядерного экспорта мРНК. Наука 295 , 1523–1525 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 128

    Samuel CE Противовирусное действие интерферонов. Clin. Microbiol. Ред. 14 , 778–809 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 129

    Сигал, Ф.P. et al. Природа основных продуцирующих интерферон клеток 1 типа в крови человека. Наука 284 , 1835–1837 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 130

    Zhao, W., Cha, E. N., Lee, C., Park, C. Y., Schindler, C. Stat2-зависимая регуляция экспрессии MHC класса II. J. Immunol. 179 , 463–471 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 131

    Крессвелл, П.Внутриклеточное наблюдение: контроль сборки комплексов MHC класса I-пептид. Трафик 1 , 301–305 (2000). Обзор ролей конститутивных и IFN-индуцируемых компонентов в сборке комплекса MHC класса I-пептид.

    КАС PubMed Google ученый

  • 132

    Дрозина Г., Кохутек Дж., Джабран-Ферра Н. и Петерлин Б. М. Экспрессия генов MHC II. Curr. Верхний. Microbiol.Иммунол. 290 , 147–170 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 133

    Фру, К. и Янг, Ю. Презентация антигена с помощью MHC класса I и его регуляция с помощью интерферона γ. Curr. Opin. Иммунол. 11 , 76–81 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 134

    Gaczynska, M., Rock, K. L. & Goldberg, A. L. γ-Интерферон и экспрессия генов MHC регулируют гидролиз пептидов протеасомами. Nature 365 , 264–267 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 135

    Groothuis, T. & Neefjes, J. Особенности внутриклеточных пептидов и представление антигена молекулами MHC класса I. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 300 , 127–148 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 136

    Коул, К.E. et al. Интерферон-индуцируемый альфа-хемоаттрактант Т-клеток (I-TAC): новый хемокин CXC, не связанный с ELR, с высокой активностью в отношении активированных Т-клеток за счет селективного связывания с высоким сродством с CXCR3. J. Exp. Med. 187 , 2009–2021 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 137

    Farber, J. M. МРНК макрофага, селективно индуцируемая γ-интерфероном, кодирует член семейства цитокинов тромбоцитарного фактора 4. Proc. Natl Acad. Sci. США 87 , 5238–5242 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 138

    Rani, M. R. et al. Характеристика β-R1, гена, который селективно индуцируется интерфероном β (IFN-β) по сравнению с IFN-α. J. Biol. Chem. 271 , 22878–22884 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 139

    Глянец, А.D., Unkeless, J. C. & Ravetch, J. V. γ-Интерферон транскрипционно регулирует ген раннего ответа, содержащий гомологию с белками тромбоцитов. Nature 315 , 672–676 (1985).

    CAS PubMed Google ученый

  • 140

    Ши, Ф. Д. и Ван, К. Л. Взаимное регулирование между естественными клетками-киллерами и аутореактивными Т-клетками. Nature Rev. Immunol. 6 , 751–760 (2006).

    CAS Google ученый

  • 141

    Фонтес, Дж.Д., Канадзава С., Некреп Н. и Петерлин Б. М. Трансактиватор класса II CIITA является транскрипционным интегратором. Microbes Infect. 1 , 863–869 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 142

    LeibundGut-Landmann, S. et al. Специфичность и экспрессия CIITA , главного регулятора генов MHC класса II. Eur. J. Immunol. 34 , 1513–1525 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 143

    Райт, К.Л. и Тинг, Дж. П. Эпигенетическая регуляция генов MHC-II и CIITA. Trends Immunol. 27 , 405–412 (2006). Обзор регуляции генов MHC класса II, IFN-индуцируемого фактора CIITA, модификации хроматина и конститутивных факторов транскрипции.

    КАС PubMed Google ученый

  • 144

    Дензин, Л. К., Хаммонд, С. и Крессвелл, П. Взаимодействие HLA-DM с промежуточными продуктами в созревании HLA-DR и роль HLA-DM в стабилизации пустых молекул HLA-DR. J. Exp. Med. 184 , 2153–2165 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 145

    Дензин, Л. К., Роббинс, Н. Ф., Карбой-Ньюкомб, С. и Крессвелл, П. Сборка и внутриклеточный транспорт HLA-DM и коррекция дефекта процессинга антигена класса II в клетках Т2. Иммунитет 1 , 595–606 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 146

    Gruneberg, U.и другие. Структура и функция новой молекулы MHC класса II, HLA-DM. Biochem. Soc. Пер. 25 , 208С (1997).

    CAS Google ученый

  • 147

    Кропшофер, Х., Арндт, С. О., Молденхауэр, Г., Хаммерлинг, Г. Дж. И Фогт, А. Б. HLA-DM действует как молекулярный шаперон и спасает пустые молекулы HLA-DR при лизосомном pH. Иммунитет 6 , 293–302 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 148

    Моррис, П.и другие. Существенная роль HLA-DM в презентации антигена основными молекулами гистосовместимости класса II. Nature 368 , 551–554 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 149

    Vogt, A. B. & Kropshofer, H. HLA-DM — ​​эндосомный и лизосомный шаперон для иммунной системы. Trends Biochem. Sci. 24 , 150–154 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 150

    Кляйншмидт, В.J. & Schultz, R.M. Сходство мышиного γ-интерферона и лимфокина, который делает макрофаги цитотоксичными. J. Interferon Res. 2 , 291–299 (1982).

    CAS PubMed Google ученый

  • 151

    Blumberg, B. S. Австралийский антиген и биология гепатита B. Science 197 , 17–25 (1977).

    CAS PubMed Google ученый

  • 152

    Гринберг, Х.B. et al. Влияние лейкоцитарного интерферона человека на инфицирование вирусом гепатита В у пациентов с хроническим активным гепатитом. N. Engl. J. Med. 295 , 517–522 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 153

    Weimar, W. et al. Интерферон фибробластов при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите. Ланцет 310 , 1282 (1977).

    Google ученый

  • 154

    Хуфнэгл, Дж.H. et al. Рандомизированное контролируемое исследование рекомбинантного человеческого α-интерферона у пациентов с хроническим гепатитом B. Гастроэнтерология 95 , 1318–1325 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 155

    Лок, А. С. и МакМахон, Б. Дж. Хронический гепатит В. Гепатология 45 , 507–539 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 156

    Бертолетти, А., Майни, М. и Уильямс, Р. Роль специфических цитотоксических Т-клеток вируса гепатита В в повреждении печени и контроле над вирусами. Antiviral Res. 60 , 61–66 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 157

    Carmen, W. et al. Мутация, предотвращающая образование е-антигена гепатита В у пациентов с хронической инфекцией HBV. Lancet 2 , 588–591 (1989).

    Google ученый

  • 158

    Лау, Г.K. et al. Пегинтерферон альфа-2a, ламивудин и их комбинация для HBeAg-позитивного хронического гепатита B. N. Engl. J. Med. 352 , 2682–2695 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 159

    Marcellin, P. et al. Один пегинтерферон альфа-2а, один ламивудин и их комбинация у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. N. Engl. J. Med. 351 , 1206–1217 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 160

    Хофнэгл, Дж., Маллен, К. и Джонс, Д. Лечение хронического гепатита nonA nonB рекомбинантным человеческим α-интерфероном: предварительный отчет. N. Engl. J. Med. 328 , 465–470 (1986).

    Google ученый

  • 161

    Choo, Q.-L. и другие. Выделение клона кДНК, полученного из клона вирусного гепатита, не относящегося к A, не B, переносимого с кровью. Наука 244 , 359–361 (1989).

    CAS PubMed Google ученый

  • 162

    Heathcote, J. & Main, J. Лечение гепатита C. J. Viral Hepat. 12 , 223–235 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 163

    Фостер, Г. Р. Прошлое, настоящее и будущее лечение гепатита С. Семин. Liver Dis. 24 (Приложение 2), 97–104 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 164

    де Конинг, Э. В., ван Бийстервельд, О. П. и Кантелл, К. Комбинированная терапия дендритного кератита с ацикловиром и α-интерфероном. Arch. Офтальмол. 101 , 1866–1868 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 165

    Джонс, Б.Р., Костер, Д. Дж., Фалькон, М. Г. и Кантелл, К. Местная терапия язвенного герпетического кератита человеческим интерфероном. Ланцет 17 , 128 (1976).

    Google ученый

  • 166

    Merigan, T.C. et al. Человеческий лейкоцитарный интерферон для лечения опоясывающего герпеса у онкологических больных. N. Engl. J. Med. 298 , 981–987 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 167

    Пазин, Г.J. et al. Профилактика реактивированной инфекции простого герпеса интерфероном лейкоцитов человека после операции на корешке тройничного нерва. N. Engl. J. Med. 301 , 225–230 (1979).

    CAS PubMed Google ученый

  • 168

    Winston, D. J. et al. Рекомбинантный интерферон α-2a для лечения опоясывающего герпеса у больных раком с ослабленным иммунитетом. Am. J. Med. 85 , 147–151 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 169

    Луи, С.F. et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание профилактики цитомегаловирусной инфекции человеческим лимфобластоидным интерфероном у реципиентов почечного трансплантата. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 7 , 1230–1237 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 170

    Haglund, S., Lundquist, P. G., Cantell, K. & Strander, H. Терапия интерфероном при ювенильном папилломатозе гортани. Arch. Отоларингол. 107 , 327–332 (1981).

    CAS PubMed Google ученый

  • 171

    Pazin, G.J. et al. Влияние интерферона-α на бородавки человека. J. Interferon Res. 2 , 235–243 (1982).

    CAS PubMed Google ученый

  • 172

    Eron, L.J. et al. Интерферонотерапия остроконечных кондилом. N. Engl. J. Med. 315 , 1059–1064 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 173

    Хили, Г.B. et al. Лечение рецидивирующего респираторного папилломатоза лейкоцитарным интерфероном человека. Результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования. N. Engl. J. Med. 319 , 401–407 (1988). Демонстрирует клинический эффект в отношении этих новообразований, связанных с ВПЧ, с последствиями для лечения злокачественных новообразований верхних дыхательных путей, связанных с ВПЧ.

    КАС PubMed Google ученый

  • 174

    Век, П. К., Баддин, Д.A. & Whisnant, J.K. Интерфероны в лечении генитальных инфекций, вызванных вирусом папилломы человека. Am. J. Med. 85 , 159–164 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 175

    Deuñas, L. et al. Использование интерферона-α при папилломатозе гортани: восемь лет кубинской национальной программы. J. Laryngol. Отол. 111 , 134–140 (1997).

    PubMed Google ученый

  • 176

    Бейтнер, К.R. et al. Имиквимод, модификатор иммунного ответа, применяемый пациентами для лечения наружных остроконечных кондилом. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 789–794 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 177

    Тайринг, С. К. и др. Рандомизированное контролируемое молекулярное исследование клиренса остроконечных кондилом во время лечения имиквимодом. J. Infect. Дис. 178 , 551–555 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 178

    Мур, Р. А., Эдвардс, Дж. Э., Хопвуд, Дж. И Хикс, Д. Имиквимод для лечения остроконечных кондилом: количественный систематический обзор. BMC Infect. Дис. 1 , e3 (2001).

    Google ученый

  • 179

    Lane, H.C. et al. Интерферон-α у пациентов с бессимптомной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ann. Междунар. Med. 112 , 805–811 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 180

    Krown, SE, Aeppli, D. & Balfour, HH Jr. Фаза II, рандомизированное, открытое, основанное на сообществе исследование для сравнения безопасности и активности комбинированной терапии рекомбинантным интерфероном-α2b и зидовудином по сравнению с зидовудином только у пациентов с бессимптомной или умеренно симптоматической ВИЧ-инфекцией.Группа исследования протокола C91–253 по ВИЧ. J. Acquir. Иммунодефицит. Syndr. Гм. Ретровирол. 20 , 245–254 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 181

    Мериган Т.С., Рид С.Э., Холл Т.С. и Тиррелл Д.А. Ингибирование респираторной вирусной инфекции местно применяемым интерфероном. Ланцет 301 , 563–567 (1973).

    Google ученый

  • 182

    Скотт, Г.M. et al. Профилактика риновирусных простуд с помощью человеческого интерферона α-2 из Escherichia coli . Lancet 320 , 186–188 (1982).

    Google ученый

  • 183

    Хиггинс, П. Г. и др. Интраназальный интерферон как защита от экспериментальной респираторной коронавирусной инфекции у добровольцев. Антимикробный. Агенты Chemother. 24 , 713–715 (1983).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 184

    Тринор, Дж.Дж., Беттс, Р. Ф., Эрб, С. М., Рот, Ф. К. и Долин, Р. Интерферон, вводимый интраназально в качестве профилактики против экспериментально индуцированной инфекции вируса гриппа А у людей. J. Infect. Дис. 156 , 379–383 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 185

    Хайден, Ф. Г., Кайзер, Д. Л. и Альбрехт, Дж. К. Интраназальное лечение обычными простудными заболеваниями рекомбинантным α-2b интерфероном. Антимикробный.Агенты Chemother. 32 , 224–230 (1988).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 186

    Дуглас, Р. М. и др. Профилактическая эффективность интраназального α 2-интерферона против риновирусных инфекций в семейных условиях. N. Engl. J. Med. 314 , 65–70 (1986). Обсуждает, можно ли идентифицировать лучше переносимый IFN или индуктор.

    КАС PubMed Google ученый

  • 187

    Фарр, Б.М., Гвалтни, Дж. М. младший, Адамс, К. Ф. и Хайден, Ф. Г. Интраназальный интерферон-α 2 для профилактики естественных риновирусных простуд. Антимикробный. Агенты Chemother. 6 , 31–34 (1984).

    Google ученый

  • 188

    Loutfy, M. R. et al. Интерферон альфакон-1 плюс кортикостероиды при тяжелом остром респираторном синдроме: предварительное исследование. JAMA 290 , 3222–3228 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 189

    Джейкобс, Л., O’Malley, J., Freeman, A. & Ekes, R. Интратекальный интерферон уменьшает обострения рассеянного склероза. Наука 214 , 1026–1028 (1981). Исследование с использованием интратекального природного IFN-β, показывающее значительное снижение частоты рецидивов. Это стимулировало разработку рекомбинантного IFN-β для MS.

    КАС PubMed Google ученый

  • 190

    Knobler, R. L. et al. Системная терапия рассеянного склероза α-интерфероном. Неврология 34 , 1273–1279 (1984).

    CAS PubMed Google ученый

  • 191

    Панич, Х. С., Хирш, Р. Л., Хейли, А. С. и Джонсон, К. П. Обострения рассеянного склероза у пациентов, получавших γ-интерферон. Lancet 329 , 893–895 (1987).

    Google ученый

  • 192

    Панич, Х. С., Хирш, Р. Л., Шиндлер, Дж. И Джонсон, К. П. Лечение рассеянного склероза γ-интерфероном: обострения, связанные с активацией иммунной системы. Неврология 37 , 1097–1102 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 193

    IFNB Исследовательская группа MS. Интерферон β-1b эффективен при ремиттирующем рассеянном склерозе. I. Клинические результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Неврология 43 , 655–661 (1993).

  • 194

    Пати, Д. В. и Ли, Д. К. Интерферон β-1b эффективен при ремиттирующем рассеянном склерозе. II. Результаты МРТ-анализа многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Исследовательская группа МС / МРТ UBC и Исследовательская группа IFNB по рассеянному склерозу. Неврология 43 , 662–667 (1993). Первый отчет, показывающий, что системный рекомбинантный IFN-β может изменять естественное течение рассеянного склероза и что этот эффект может быть задокументирован с помощью МРТ.

    КАС PubMed Google ученый

  • 195

    Бермел Р. А. и Рудик Р. А. Лечение рассеянного склероза интерфероном-β. Neurotherapeutics 4 , 633–646 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 196

    Рудик, Р. А. и Каттер, Г. Интерферон-β при рассеянном склерозе: долгосрочные преимущества? Ann. Neurol. 61 , 283–285 (2007). В этом обзоре описаны исследования, которые после почти 15 лет использования убедительно показали, что лечение IFN-β может быть эффективным способом, на который надеялись исследователи: отсрочить или предотвратить начало прогрессирующего РС.

    PubMed Google ученый

  • 197

    Хаузер, С. Л. и Джонстон, С. С. Рекомбинантные терапевтические препараты: от кабинета до постели больного (если ваш план медицинского обслуживания соответствует). Ann. Neurol. 60 , 10A – 11A (2006).

    PubMed Google ученый

  • 198

    Ascherio, A. & Munger, K. L. Факторы риска окружающей среды для рассеянного склероза. Часть II: неинфекционные факторы. Ann. Neurol. 61 , 504–513 (2007). Риск РС — это сочетание генетики и окружающей среды. В этом обзоре резюмируется неинфекционный компонент окружающей среды.

    КАС PubMed Google ученый

  • 199

    Аскерио, А.& Munger, K. L. Факторы риска окружающей среды для рассеянного склероза. Часть I: роль инфекции. Ann. Neurol. 61 , 288–299 (2007). В этом обзоре обобщается инфекционная составляющая окружающей среды.

    PubMed Google ученый

  • 200

    Lincoln, M. R. et al. Преобладающая роль области HLA класса II в ассоциации области MHC с рассеянным склерозом. Nature Genet. 37 , 1108–1112 (2005). В этом отчете установлено, что ассоциация MHC, которая в значительной степени является самым сильным признаком генетической предрасположенности, находится в области HLA класса II.

    КАС PubMed Google ученый

  • 201

    Пелтонен, Л. Старые подозреваемые признаны виновными — первый геномный профиль рассеянного склероза. N. Engl. J. Med. 357 , 927–929 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 202

    Калабрези, П.A. et al. Увеличение растворимого VCAM-1 коррелирует с уменьшением повреждений при МРТ при рассеянном склерозе, леченном интерфероном β-1b. Ann. Neurol. 41 , 669–674 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 203

    Frank, J. A. et al. Серийная магнитно-резонансная томография с контрастным усилением у пациентов с ранним ремиттирующим рассеянным склерозом: значение для клинических испытаний. Ann. Neurol. 36 , S86 – S90 (1994).

    PubMed Google ученый

  • 204

    Stone, L.A. et al. Влияние интерферона-β на нарушения гематоэнцефалического барьера продемонстрировано с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 37 , 611–619 (1995). Этот отчет показал, что преобладающим терапевтическим эффектом IFN-β было подавление новых контрастных поражений при МРТ.

    КАС PubMed Google ученый

  • 205

    Шиоу, Л.R. et al. CD69 действует ниже интерферона-α / β, подавляя выход S1P1 и лимфоцитов из лимфоидных органов. Природа 440 , 540–544 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 206

    Stuve, O. et al. Интерферон β-1b снижает миграцию Т-лимфоцитов. in vitro. : влияние на матриксную металлопротеиназу-9. Ann. Neurol. 40 , 853–863 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 207

    Лепперт, Д., Waubant, E., Burk, M. R., Oksenberg, J. R. & Hauser, S. L. Интерферон β-1b ингибирует секрецию желатиназы и миграцию in vitro Т-клеток человека: возможный механизм эффективности лечения при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 40 , 846–852 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 208

    Fernald, G.H. et al. Полногеномный сетевой анализ показывает глобальные свойства немедленных транскрипционных эффектов IFN-β у людей. J. Immunol. 178 , 5076–5085 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 209

    Рудик, Р. А., Ли, Дж. К., Саймон, Дж., Рансохофф, Р. М. и Фишер, Е. Определение статуса ответа на интерферон β у пациентов с рассеянным склерозом. Ann. Neurol. 56 , 548–555 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 210

    Гаттерман, Дж.У. Цитокиновая терапия: уроки интерферона α. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91 , 1198–1205 (1994). Обзор того, как были разработаны IFN, и их важность в качестве прототипа для других биологических препаратов в качестве противоопухолевых терапевтических средств.

    КАС PubMed Google ученый

  • 211

    Курцрок Р., Талпаз М. и Гаттерман Дж. У. Волосатоклеточный лейкоз: обзор лечения. руб. J. Haematol. 79 (доп.1), 17–20 (1991).

    PubMed Google ученый

  • 212

    Итальянская совместная исследовательская группа по хроническому миелоидному лейкозу. Долгосрочное наблюдение итальянского испытания интерферона-α по сравнению с традиционной химиотерапией при хроническом миелоидном лейкозе. Кровь 92 , 1541–1548 (1998).

  • 213

    Talpaz, M. Лечение хронического миелоидного лейкоза на основе интерферона-α и последствия ингибирования передачи сигнала. Семин. Гематол. 38 , 22–27 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 214

    Bonifazi, F. et al. Хронический миелоидный лейкоз и интерферон-α: исследование полных цитогенетических ответчиков. Кровь 98 , 3074–3081 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 215

    Борден, E.C. в Cancer Medicine 7 (eds Kufe, D.W. et al.) 733–743 (BC Decker, Ontario, 2006). Подробное описание клинической эффективности IFN как при гематологических злокачественных новообразованиях, так и при солидных опухолях. Полный текст на http://ncbi.nlm.nih.gov/books .

    Google ученый

  • 216

    Rohatiner, A. Z. et al. Мета-анализ для оценки роли интерферона при фолликулярной лимфоме. J. Clin. Онкол. 23 , 2215–2223 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 217

    Gresser, I., Maury, C. & Belardelli, F. Противоопухолевые эффекты интерферона у мышей, которым вводили интерферон-чувствительные и интерферон-устойчивые клетки лейкемии Friend. VI. Адъювантная терапия после операции по подавлению метастазов в печени и селезенке. Внутр. J. Cancer 39 , 789–792 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 218

    Мюллер, К.Р., Смеланд, С., Бауэр, Х. С., Сэтер, Г. и Страндер, Х. Интерферон-α как единственное вспомогательное лечение при остеосаркоме высокой степени: долгосрочные результаты серии исследований в больнице Каролинской. Acta Oncol. 44 , 475–480 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 219

    Кирквуд, Дж. М. и др. Объединенный анализ Восточной совместной онкологической группы и межгрупповых исследований адъювантного интерферона в высоких дозах при меланоме. Clin. Cancer Res. 10 , 1670–1677 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 220

    Wheatley, K. et al. Оказывает ли адъювантный интерферон-α при меланоме высокого риска значительную пользу? Метаанализ рандомизированных исследований. Лечение рака. Ред. 29 , 241–252 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 221

    Эггермонт, А.М. М. и Гор, М. Рандомизированные испытания адъювантной терапии меланомы: хирургические и системные испытания. Семин. Онкол. 34 , 507–513 (2007).

    Google ученый

  • 222

    Weiss, K. Профиль безопасности терапии интерфероном-α. Семин. Онкол. 25 , S9 – S13 (1998).

    Google ученый

  • 223

    Кирквуд, Дж. М. и др. Механизмы и лечение токсичности, связанной с терапией высокими дозами интерферона α-2b. J. Clin. Онкол. 20 , 3703–3718 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 224

    Diaz, M.O. et al. Делеции генов интерферона при остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 322 , 77–82 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 225

    Fountain, J. W. et al. Гомозиготные делеции в полосе хромосомы человека 9p21 при меланоме. Proc. Natl Acad. Sci. USA 89 , 10557–10561 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 226

    Olopade, O. I. et al. Гомозиготная потеря генов интерферона определяет критическую область на 9p, которая удаляется при раке легких. Cancer Res. 53 (Приложение 10), 2410–2415 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 227

    Де Янг, К.L. et al. Клонирование нового члена семейства генов, индуцируемых интерфероном человека, связанного с контролем онкогенности в модели меланомы человека. Онкоген 15 , 453–457 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 228

    Динг, Й., Ли, Дж. Ф., Лу, Х., Ли, М. Х. и Ян, Д. Х. Интерферон-индуцируемый белок IFIXα1 действует как негативный регулятор HDM2. Мол. Cell Biol. 26 , 1979–1996 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 229

    Johnsen, A., France, J., Sy, M. S. и Harding, C. V. Снижение регуляции транспортера для презентации антигена, протеасомных субъединиц и главного комплекса гистосовместимости класса I в линиях опухолевых клеток. Cancer Res. 58 , 3660–3667 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 230

    Шоу, Дж.и другие. Профили экспрессии модели рака предстательной железы на человеческой клеточной линии показывают прямое участие передачи сигналов интерферона в прогрессировании опухоли простаты. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 2830–2835 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 231

    Селигер Б. и др. Характеристика дефектов механизма процессинга антигена человеческого лимфоцитарного антигена класса I в почечно-клеточной карциноме с особым акцентом на связанное с транспортером подавление процессинга антигена. Clin. Cancer Res. 9 , 1721–1727 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 232

    Hoek, K. et al. Профилирование экспрессии выявляет новые пути превращения меланоцитов в меланомы. Cancer Res. 64 , 5270–5282 (2004). Указывает на потенциальную роль подавления конститутивной экспрессии ISG, возможно, за счет метилирования промотора в эволюции трансформации клеток.

    КАС PubMed Google ученый

  • 233

    Pitha-Rowe, I. et al. Анализ микроматрицы выявил UBE1L в качестве гена-кандидата для химиопрофилактики рака легких. Cancer Res. 64 , 8109–8115 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 234

    Ито, Н. и др. Полиморфизм STAT3 позволяет прогнозировать ответ интерферона-α у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. J. Clin. Онкол. 25 , 2785–2791 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 235

    Casey, G. et al. Вариант RNASEL Arg462Gln участвует в 13% случаев рака простаты. Nature Genet. 32 , 581–583 (2002). Описывает мутировавший ISG, который приводит к предрасположенности к злокачественному образованию.

    КАС PubMed Google ученый

  • 236

    Борден, Э.C. Увеличение эффектов стимулированных интерфероном генов путем обращения эпигенетического молчания: потенциальное применение к меланоме. Cytokine Growth Factor Rev. 18 , 491–501 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 237

    Nakaii, M. et al. IFN-α предотвращает рост предопухолевых поражений и подавляет развитие гепатоцеллюлярной карциномы у крыс. Канцерогенез 25 , 389–397 (2004).

    Google ученый

  • 238

    Борден, Э. К., Сидки, Ю. А., Эртюрк, Э., Виренга, В. и Брайан, Г. Т. Защита от канцероген-индуцированной карциномы мочевого пузыря мышей с помощью интерферонов и перорального индуцирующего интерферон пиримидинона, бропиримина. Cancer Res. 50 , 1071–1074 (1990). Доклинический пример возможности IFNs или индукторов для лечения лиц с высоким риском.

    КАС PubMed Google ученый

  • 239

    Кулик Л.М. Может ли терапия гепатита С повлиять на развитие гепатоцеллюлярной карциномы? J. Natl Comp. Cancer Netw. 4 , 751–757 (2006).

    Google ученый

  • 240

    Чавла-Саркар, М. и др. Апоптоз и интерфероны: роль стимулированных интерфероном генов как медиаторов апоптоза. Апоптоз 8 , 237–249 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 241

    Бальестреро, А.и другие. Лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли, взаимодействует с противораковыми лекарственными средствами для преодоления химиорезистентности у антиапоптотических членов семейства Bcl-2, экспрессирующих клетки jurkat. Clin. Cancer Res. 10 , 1463–1470 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 242

    Sato, K. et al. Противовирусный ответ естественных клеток-киллеров через индукцию гена TRAIL IFN-α / β. Eur. Дж.Иммунол. 31 , 3138–3146 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 243

    Chaperot, L. et al. Агонисты вирусов или TLR индуцируют TRAIL-опосредованную цитотоксическую активность плазматических дендритных клеток. J. Immunol. 176 , 248–255 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 244

    Бюхнер, С. А. и др. Регрессия базальноклеточной карциномы при лечении интерфероном-α внутри очага поражения опосредуется суицидом, индуцированным CD95 (Apo-1 / Fas) -CD95-лигандом. J. Clin. Инвестировать. 100 , 2691–2696 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 245

    Ugurel, S. et al. Гетерогенная восприимчивость к CD95-индуцированному апоптозу в клетках меланомы коррелирует с экспрессией Bcl-2 и Bcl-x и чувствительна к модуляции интерфероном-γ. Внутр. J. Cancer 82 , 727–736 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 246

    Шварцберг, Л.S. et al. Модуляция пути передачи сигналов Fas с помощью IFN-γ в терапии рака толстой кишки: испытание фазы I и соответствующие исследования IFN-γ, 5-фторурацила и лейковорина. Clin. Рак. Res. 8 , 2488–2498 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 247

    Leaman, D. W. et al. Идентификация X-связанного ингибитора апоптоз-ассоциированного фактора-1 ( XAF1 ) как стимулированного интерфероном гена, который усиливает индуцированный TRAIL / Apo2L апоптоз. J. Biol. Chem. 277 , 28504–28511 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 248

    Lee, M. G. et al. Гиперметилирование промотора CpG и подавление экспрессии XAF1 при злокачественных новообразованиях мочеполовой системы человека: влияние на ослабленный ответ p53 на апоптотические стрессы. Онкоген 25 , 5807–5822 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 249

    Pizzoferrato, E.и другие. Внематочная экспрессия фактора-1, регулирующего интерферон, способствует гибели клеток рака молочной железы человека и приводит к снижению экспрессии сурвивина. Cancer Res. 64 , 8381–8388 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 250

    Пфеффер, Л. М. и др. Биологические свойства рекомбинантных α-интерферонов: 40 лет со дня открытия интерферонов. Cancer Res. 58 , 2489–2499 (1998). Дополнительный обзор к этому.

    КАС PubMed Google ученый

  • 251

    Tannenbaum, C. S. & Hamilton, T. A. Иммунно-воспалительные механизмы в IFN-γ-опосредованной противоопухолевой активности. Семин. Cancer Biol. 10 , 113–123 (2000). Обзор иммунорегуляторных эффектов IFN.

    КАС PubMed Google ученый

  • 252

    Глимчер, Л.Х., Таунсенд, М. Дж., Салливан, Б. М. и Лорд, Г. М. Последние разработки в области регуляции транскрипции цитолитических эффекторных клеток. Nature Rev. Immunol. 4 , 900–911 (2004).

    CAS Google ученый

  • 253

    Михак З. и др. STAT1 в периферической ткани по-разному регулирует хоминг антиген-специфических клеток Th2 и Th3. J. Immunol. 176 , 4959–4967 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 254

    Данн, Г.П., Кебель, С. М. и Шрайбер, Р. Д. Интерфероны, иммунитет и иммуноредактирование рака. Nature Rev. Immunol. 6 , 836–848 (2006). Еще один превосходный и дополнительный обзор иммунорегуляторных эффектов IFN.

    КАС Google ученый

  • 255

    Swann, J. B. et al. IFN типа I способствует гомеостазу, активации и противоопухолевым функциям NK-клеток. J. Immunol. 178 , 7540–7549 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 256

    Strehl, B. et al. Интерферон-γ, функциональная пластичность системы убиквитин-протеасома и процессинг антигена MHC класса I. Immunol. Ред. 207 , 19–30 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 257

    Greiner, J. W. et al. Внутрибрюшинное введение гамма-интерферона пациентам с карциномой усиливает экспрессию связанного с опухолью гликопротеина-72 и карциноэмбрионального антигена на злокачественных асцитных клетках. J. Clin. Онкол. 10 , 735–746 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 258

    Фолкман, Дж. Ангиогенез: организационный принцип открытия лекарств. Nature Rev. Drug Discovery 6 , 273–286 (2007).

    CAS Google ученый

  • 259

    Брути-Бой, Д. и Зеттер, Б. Р. Ингибирование подвижности клеток интерферонами. Наука 208 , 516–518 (1980).

    CAS PubMed Google ученый

  • 260

    Dvorak, H. F. & Gresser, I. Микрососудистое повреждение в патогенезе интерферон-индуцированного некроза подкожных опухолей у мышей. J. Natl Cancer Inst. 81 , 497–502 (1989).

    CAS PubMed Google ученый

  • 261

    Сидки Ю.А. и Борден, Е. С. Ингибирование ангиогенеза интерферонами: влияние на сосудистые реакции, индуцированные опухолью и лимфоцитами. Cancer Res. 47 , 5155–5161 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 262

    Динни, К. П. и др. Ингибирование экспрессии основного фактора роста фибробластов, ангиогенеза и роста карциномы мочевого пузыря человека у мышей системным введением интерферона-α. Cancer Res. 58 , 808–814 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 263

    McCarty, MF, Bielenberg, D., Donawho, C., Bucana, CD & Fidler, IJ Доказательства причинной роли эндогенного интерферона-α / β в регуляции ангиогенеза, туморогенности и метастазирования кожных покровов. новообразования. Clin. Exp. Метастаз 19 , 609–615 (2002). Обзор, подчеркивающий потенциальную роль антиангиогенных эффектов IFNs.

    КАС PubMed Google ученый

  • 264

    von Marschall, Z. et al. Влияние интерферона α на транскрипцию гена фактора роста эндотелия сосудов и ангиогенез опухоли. J. Natl Cancer Inst. 95 , 437–448 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 265

    Резников Л.Л. и др. Спонтанные и индуцируемые цитокиновые ответы у здоровых людей, получающих разовую дозу IFN-α2b: повышенная продукция антагониста рецептора интерлейкина-1 и подавление IL-1-индуцированного IL-8. J. Interferon Cytokine Res. 18 , 897–903 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 266

    Янг, Дж. И Ричмонд, А. Ангиостатическая активность интерферон-индуцируемого белка-10 / CXCL10 в меланоме человека зависит от связывания с CXCR3, но не с гликозаминогликаном. Мол. Ther. 9 , 846–855 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 267

    Фельдман, Э.D. et al. Интерферон-γ-индуцируемый белок 10 селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в эндотелиальных клетках. Ann. Surg. Онкол. 13 , 125–133 (2006).

    PubMed Google ученый

  • 268

    Guenzi, E. et al. ГТФаза гуанилатсвязывающего протеина-1 контролирует инвазивную и ангиогенную способность эндотелиальных клеток посредством ингибирования экспрессии ММР-1. EMBO J. 22 , 3772–3782 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 269

    Линднер, Д. Дж. Интерфероны как антиангиогенные агенты. Curr. Онкол. Реп. 4 , 510–514 (2002).

    Google ученый

  • 270

    Фариа, А. М. и др. Нуклеопорин Nup96 необходим для правильной экспрессии белков и функций, регулируемых интерфероном. Иммунитет 24 , 295–304 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 271

    Хан, Дж. К. и Бартон, Д. Дж. Активация и уклонение от пути противовирусной 2′-5′-олигоаденилатсинтетазы / рибонуклеазы L мРНК вируса гепатита С. РНК 8 , 512–525 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 272

    Gale, M. J. Jr et al. Доказательства того, что устойчивость вируса гепатита С к интерферону опосредована репрессией протеинкиназы PKR неструктурным белком 5A. Вирусология 230 , 217–227 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 273

    Carpten, J. et al. Мутации зародышевой линии в гене рибонуклеазы L в семьях, показывающих сцепление с HPC1. Nature Genet. 30 , 181–184 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 274

    Urisman, A. et al. Идентификация нового гаммаретровируса в опухолях простаты пациентов, гомозиготных по варианту R462Q RNASEL. PLoS Pathog. 2 , e25 (2006).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 275

    Донг Б. и др. Инфекционный ретровирус, чувствительный к антивирусному пути ИФН из опухолей предстательной железы человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 1655–1660 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 276

    Педерсен, И.M. et al. Модуляция клеточных микроРНК интерфероном как противовирусный механизм. Природа 449 , 919–922 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 277

    Brideau-Andersen, A. D. et al. Направленная эволюция генно-перетасованных молекул IFN-α с профилями активности, адаптированными для лечения хронических вирусных заболеваний. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 8269–8274 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 278

    Walsh, R.J. et al. Экспрессия индуцируемого интерфероном гена I типа в крови присутствует и отражает активность заболевания при дерматомиозите и полимиозите. Arthritis Rheum. 56 , 3784–3792 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • MyD88 управляет ответом IFN-β на Lactobacillus acidophilus в дендритных клетках посредством механизма, включающего IRF1, IRF3 и IRF7

    Abstract

    IFN типа I индуцируются патогенами для защиты хозяина от инфекции и усиления иммунного ответа.Недавно мы продемонстрировали, что этот ответ IFN не ограничивается патогенами, поскольку грамположительная бактерия Lactobacillus acidophilus , естественный обитатель кишечника, индуцирует высокие уровни IFN-β в дендритных клетках. В текущем исследовании мы изучаем внутриклеточные пути, участвующие в IFN-β при стимуляции дендритных клеток L. acidophilus , и показываем, что для этой индукции IFN-β требуется фагосомный захват и процессинг, но в обход эндосомных рецепторов TLR7 и TLR9.Продукция IFN-β полностью зависит от адаптерной молекулы TIR MyD88, частично зависит от регуляторного фактора IFN (IRF) 1, но не зависит от адаптера, содержащего домен TIR, индуцирующего IFN-β, подобного адаптеру MyD88, IRF и IRF7. Однако наши результаты предполагают, что IRF3 и IRF7 играют комплементарную роль в передаче сигналов IFN-β. Продукция IFN-β сильно нарушается ингибиторами тирозинкиназы селезенки (Syk) и PI3K. Наши результаты показывают, что L. acidophilus индуцирует IFN-β независимо от рецепторов, обычно используемых бактериями, поскольку для активации IRF1 и IRF3 / IRF7 и, таким образом, высвобождения IFN-β требуется передача сигналов MyD88, Syk и PI3K и фагосомный процессинг. .

    Введение

    IFN типа I кодируются мультигенным семейством, включающим несколько подтипов α, IFN-β и другие, которые защищают клетки от вирусных инфекций и регулируют как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы (1, 2). Секретируемые сигналы IFN типа I проходят через повсеместно экспрессируемый двухцепочечный рецептор (IFNAR), тем самым инициируя сигнальный каскад, который запускает экспрессию многочисленных антивирусных, антибактериальных и иммунорегуляторных IFN-стимулированных генов (ISG), участвующих в врожденном хозяине. ответ (3).Хорошо известно, что клетки, подвергшиеся воздействию IFN типа I, проявляют выраженную устойчивость к репликации вируса, поскольку животные, у которых нарушена продукция IFN, очень чувствительны к вирусной инфекции (4). Было продемонстрировано, что IFN типа I вносят вклад в индукцию сильного ответа Th2 за счет активации IL-12 (5), активации NK-клеток и различных хемокинов, включая хемокин CXCL10, рекрутирующий Th2-клетки (6). IFN-β также известен своей противовоспалительной активностью, поскольку он ингибирует продукцию IL-1β (7), TNF-α, IFN-γ (8), а также хемокина CXCL8, рекрутирующего нейтрофилы и лейкоциты (9, 10 ).Однако IFN-β также может быть вредным, поскольку в моделях сепсиса LPS-индуцированный IFN-β способствует летальной токсичности (2).

    Распознавание микробов иммунными клетками опосредуется рецепторами распознавания образов (PRR), включая TLR и лектины C-типа, экспрессируемые на поверхности клеток врожденного иммунитета, таких как моноциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки (DC). PRR распознают специфичные для микробов патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и, таким образом, активируют несколько внутриклеточных сигнальных путей, управляя как специфическим типом клетки, так и патоген-специфическим иммунным ответом в организме хозяина (11).У мышей идентифицировано 12 TLR (12). TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 локализованы в эндосомных компартментах, тогда как другие TLR связаны с клеточными мембранами. MyD88, важный сигнальный компонент всех TLR, кроме TLR3, который использует адаптер, содержащий домен TIR, индуцирующий IFN-β (TRIF), необходим для активации MAPK и NF-κB, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-12, TNF-α и IL-6 (13).

    В последние годы появились доказательства бактериальной индукции IFN типа I, в частности IFN-β (14).Большинство протестированных бактерий принадлежат к грамотрицательным родам, но ряд грамположительных патогенных бактерий также способны активировать продукцию IFN-β в иммунных клетках [обзор Monroe et al. (15) и Тринкьери (16)]. Грамотрицательные бактерии в первую очередь распознаются TLR4. После активации TLR4 подвергается эндоцитозу и доставляется во внутриклеточные везикулы, где он образует комплексы с TRAM и TRIF. Впоследствии TNFR-ассоциированный фактор 3 (TRAF3) и протеинкиназы TBK1 и IKKi задействуются, и регуляторный фактор IFN (IRF) 3 фосфорилируется, что приводит к экспрессии IFN типа I (17).И TRIF, и TRAM функционируют в передаче сигналов LPS-TLR4 независимо от MyD88 (18). В случае грамположительных бактерий большая часть работы была проведена на патогенных бактериях Listeria monocytogenes и Streptococcus pyogenes . В макрофагах индукция IFN-β стрептококком группы B , а также L. monocytogenes полностью отменяется в отсутствие IRF3, но не затрагивается в отсутствие TLR3, TLR4, TLR7, TLR9, TRIF, TRAM, адаптера MyD88. -like (Mal), MyD88, IRF1 или IRF7.Напротив, в DCs Group B Streptococcus -индуцированное высвобождение IFN-β в основном зависело от TLR7, фагосомной деградации, MyD88 и IRF1 (19). В недавнем исследовании S. pyogenes -индуцированный IFN-β в DC зависел от MyD88, IRF3 и IRF5, тогда как макрофагам требовались IRF3 и частично MyD88 (20). Таким образом, бактерии могут активировать различные клеточные пути, ведущие к высвобождению IFN-β. Примечательно, что IFN-β, индуцированный L. monocytogenes и S. pyogenes , как сообщается, зависит от IRF3, но не зависит от TLR2 (20-23).

    Ранее нами было показано, что штаммы Lactobacillus acidophilus индуцируют высокие количества IFN-β в DC, что, в свою очередь, приводит к экспрессии сотен ISG и активации врожденного иммунного ответа (24, 25). Способность индуцировать IFN-β была заметно снижена в TLR2 — / — DC, что зависело от клатрин-опосредованного эндоцитоза (24) и прекращалось после блокирования пути MAP JNK (26). В этом исследовании мы показываем, что L. acidophilus индуцирует сильный IFN-β ответ в DC, который впоследствии запускает IFNAR1-зависимую активацию классического ISG Viperin.Продукция IFN-β, запускаемая L. acidophilus , требует динамин-зависимого фагоцитоза и созревания фаголизосом, но не зависит от эндосомных рецепторов TLR7 и TLR9. Продукция IFN-β зависит от TIR-содержащего адаптера MyD88, но не от TRIF или Mal, и частично зависит от IRF1. Кроме того, наши результаты показывают, что IRF3 или IRF7 комплементарны в индукции IFN-β. Эти характеристики пути активации IFN-β ранее не описывались.

    Материалы и методы

    Бактериальные штаммы

    Грам-положительная бактерия L. acidophilus NCFM (Даниско, Копенгаген, Дания) была выращена анаэробно в течение ночи при 37 ° C в бульоне de Man Rogosa Sharp (Merck, Дармштадт, Германия) . Грамотрицательные бактерии Escherichia coli Nissle 1917 O6: K5: h2 (Statens Serum Institut, Копенгаген, Дания) выращивали в аэробных условиях в течение ночи при 37 ° C в бульоне Лурия-Бертани (Merck). Бактерии дважды пересевали, собирали центрифугированием при 1250 × g в течение 10 мин и дважды промывали стерильным буфером PBS.

    Генерация ДК

    ДК из костного мозга получали от мышей в возрасте от 6 до 10 недель. Клетки культивировали в RPMI 1640 с 10% инактивированной нагреванием FCS в присутствии GM-CSF, как описано ранее (27). Мыши дикого типа (WT) были приобретены у Taconic (Lille Skensved, Дания), TRIF — / — , IRF1 — / — и TLR7 — / — мышей были приобретены в The Jackson Laboratory (Бар-Харбор, США). МЕНЯ). MyD88 — / — и TLR9 — / — были любезно предоставлены S.Акира (Университет Осаки, Осака, Япония). Mal — / — находились в университете Монаша (Клейтон, Австралия). IRF3 — / — были получены от T. Taniguchi (Токийский университет, Токио, Япония). IRF3 / 7 — / — были выведены в Институте медицинской иммунологии (Госселис, Бельгия), а IRF7 — / — и IFNAR1 — / — были размещены в Медицинском университете Копенгагена. Все использованные мыши были на фоне C57BL / 6.

    Стимуляция ДК бактериями и обработками

    Первичные врожденные ДК (2 × 10 6 клеток / мл), протестированные> 90% положительных по CD11c, ресуспендировали в свежей среде и высевали в 48-луночные планшеты для культивирования тканей (500 мкл). / колодец) (Nunc, Роскилле, Дания).Бактериальные осадки ресуспендировали в RPMI 1640 без антибиотиков и добавляли (100 мкл / лунку) к DC при множественности инфекции (MOI) 2: 1. Липотейхоевую кислоту лиганда TLR2 (LTA; InvivoGen, Сан-Диего, Калифорния) и лиганд TLR4 LPS ( E. coli ) (Sigma-Aldrich, Glostrup, Дания) добавляли в конечных концентрациях 1 мкг / мл. Полирибоинозиновую полирибоцитидиловую кислоту (Poly I: C) (InvivoGen), синтетический аналог дцРНК, добавляли в конечной концентрации 10 мкг / мл. Культуры клеток инкубировали при 37 ° C в 5% CO 2 .

    В экспериментах с ингибиторами DC предварительно инкубировали в течение 30 минут с BAY 61-3606 (Sigma-Aldrich), высокоселективным ингибитором специфической тирозинкиназы селезенки (Syk), в конечных концентрациях 5 мкМ и 25 мкМ; 30 мин с ингибитором Syk пицеатаннолом (Sigma-Aldrich) в конечных концентрациях 5 мкМ и 25 мкМ; и 60 мин с ингибитором PI3K LY2 (Sigma-Aldrich) в конечной концентрации 50 мкМ. В экспериментах с эндосомными ингибиторами DC предварительно стимулировали хлорохином (InvivoGen) в конечной концентрации 10 мкМ; бафиломицин A1 (InvivoGen) в конечной концентрации 25 мкМ; и Dynasore (Sigma-Aldrich) в конечной концентрации 40 мкМ.Жизнеспособность проверяли окрашиванием трипановым синим.

    Иммуноокрашивание и проточная цитометрия

    ДК собирали и ресуспендировали в PBS с добавлением 1% (об. / Об.) FBS и 0,15% (мас. / Об.) Азида натрия, содержащего антимышиный FcγRII / III (3 мкг / мл; BD Biosciences , Сан-Хосе, Калифорния), чтобы блокировать неспецифическое связывание реагентов Ab. Для окрашивания использовали конъюгированные с аллофикоцианином антимышиные CD86, FITC-конъюгированные антимышиные CD11c (BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния) и PE-конъюгированные антимышиные CD40 (eBioscience, Сан-Диего, Калифорния).Неспецифическое связывание оценивали с помощью соответствующих изотипических контролей для всех Abs. ДК анализировали с помощью проточного цитометра BD FACSCanto II (BD Biosciences) на основании подсчета 10000 клеток. Анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения FlowJo (Tree Star, Ashland, OR). Уровень экспрессии измеряли как среднее геометрическое значение интенсивности флуоресценции (MFI).

    Количественное определение цитокинов с помощью ELISA

    Продукция цитокинов анализировалась с использованием следующих коммерчески доступных наборов для ELISA: IL-12 (p70), IL-10, TNF-α и IL-6 (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота) и IFN-β (PBL Interferon Source, Piscataway, NJ).

    Экстракция РНК

    ДК, полученные из костного мозга мышей, собирали и общую РНК экстрагировали с использованием системы разделения образцов MagMAX (Applied Biosystems, Foster City, CA), включая стадию обработки ДНКазой для удаления геномной ДНК. Качество РНК проверяли с помощью Bioanalyzer (Agilent, Санта-Клара, Калифорния), а концентрацию определяли с помощью Nanodrop (Thermo, Wilmington, DE).

    Количественный анализ ПЦР в реальном времени

    Пятьсот нанограммов общей РНК подвергали обратной транскрипции с помощью набора реагентов для обратной транскрипции TaqMan (Applied Biosystems) с использованием случайных гексамерных праймеров в соответствии с инструкциями производителя.Полученную кДНК хранили аликвотами при -80 ° C. Экспрессию генов, кодирующих IFN-β, IL-12p40 и β-актин, детектировали с использованием праймеров и зондов, как описано ранее (25). Прямой и обратный праймеры, очищенные с помощью ВЭЖХ, были произведены компанией DNA Technology (Орхус, Дания), а зонды, меченные FAM, — компанией Applied Biosystems. Был приобретен анализ экспрессии генов TaqMan для обнаружения виперина (Rsad2) (идентификатор анализа Mm004

  • _m1; Applied Biosystems). Амплификации проводили в общем объеме 10 мкл, содержащем 1 × TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems), с использованием ABI Prism 7500 (Applied Biosystems), как описано ранее (25).Амплификации были нормализованы до экспрессии гена, кодирующего β-актин. Образцы, полученные в экспериментах Mal — / — , были проанализированы с использованием системы 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems), анализа экспрессии генов TaqMan для IFN-β (Assay ID Mm00439546_s1; Applied Biosystems) и нормализованы до 18S (ID анализа 4319413E; Applied Biosystems). Реакции амплификации были выполнены в трех экземплярах, и были включены контроли загрязнения ДНК. Относительные уровни транскриптов рассчитывали с использованием метода 2 (-Δ Δ C (T)), описанного Ливаком и Шмитгеном (28).

    Биологический анализ IFN типа I

    Противовирусную активность IFN определяли по ингибированию цитопатического действия вируса леса Семлики на клетки L929 по сравнению с эталонным стандартом (GU-02-901-511), как описано ранее (29).

    SDS-PAGE и вестерн-блоттинг

    ДК, стимулированные L. acidophilus или E. coli , собирали центрифугированием и лизировали в буфере RIPA (Thermo Fisher, Роскилле, Дания) с добавлением коктейлей ингибиторов протеаз и фосфатаз (P8340 и P5726; Sigma-Aldrich) в течение 30 мин на льду.После центрифугирования в течение 20 мин (4 ° C, 14000 × г ) супернатант хранили при -20 ° C. Для вестерн-блоттинга образцы смешивали с буфером для образцов (Invitrogen, Naerum, Дания), кипятили в течение 5 минут и разделяли на 7% трис-ацетатных гелях (Invitrogen) в рабочем буфере Tris ацетат SDS (Invitrogen) и переносили в Immun-Blot. Мембраны PVDF (Invitrogen) при 300 мА в течение 1 часа. После блокирования в течение 1 часа в TBS, содержащем 5% обезжиренного молока, мембраны трижды промывали TBS и зондировали в течение 20 часов анти-Syk и анти-p-Syk (Tyr 525/526) (Cell Signaling), разведенные в TBS.После обширной промывки в TBS мембраны инкубировали в течение 45 мин с вторичным антителом, конъюгированным с HRP (Dako, Glostrup, Дания), и, наконец, трижды промывали TBS. Связанные Ат были обнаружены с использованием реагентов ECL в соответствии с инструкциями производителя (GE Healthcare).

    Статистический анализ

    Статистические расчеты выполняли с использованием программы GraphPad Prism 5. Применяли однофакторный дисперсионный анализ и тесты Бонферрони ( p < 0,01).

    Результаты

    L.acidophilus индуцирует высокие уровни IFN-β и IL-12 в DC

    ДК костного мозга стимулировали L. acidophilus , лигандом дцРНК Poly I: C, лигандом TLR2 LTA, грамотрицательной бактерией E. coli и лиганд TLR4 LPS. Уровни белка IFN-β и IL-12 измеряли в супернатантах через 10 часов (фиг. 1A). L. acidophilus индуцировал высокие количества IFN-β в DC, поскольку была измерена экспрессия белка 2350 пг / мл. Для анализа RT-PCR клетки собирали через 2, 4, 6, 8, 10 и 16 ч, экстрагировали РНК и определяли экспрессию гена (рис.1Б). E. coli , LPS и Poly I: C индуцировали Ifn-β в ~ 50 раз за 2 часа, которое упало через 4 часа и оставалось очень низким. Напротив, Ifn-β не обнаруживался через 2 часа после стимуляции L. acidophilus , но сильно индуцировался через 4 часа (420 раз), достигал пика через 6 часов (510 раз) и все еще экспрессировался в высокие уровни через 8 и 10 часов (в 380 и 290 раз соответственно). L. acidophilus также активировал экспрессию IFN-β в макрофагах, происходящих из костного мозга; однако экспрессия белка была ниже по сравнению с DC (данные не показаны). L. acidophilus аналогичным образом запускал сильный ответ IL-12 в DC (фиг. 1C) с профилем экспрессии гена Il-12 , аналогичным Ifn-β (фиг. 1D).

    РИСУНОК 1.

    L. acidophilus индуцирует высокие уровни IFN-β и IL-12 в DC. ДК из костного мозга стимулировали L. acidophilus (MOI 2: 1), Poly I: C (10 мкг / мл), LTA (1 мкг / мл), E. coli (MOI 2: 1) , и ЛПС (1 мкг / мл). ( A и C ) Продукция IFN-β и IL-12 измерялась с помощью ELISA в супернатантах после 10 ч стимуляции.Данные представляют собой среднее значение измерений в трех повторностях культур ± стандартное отклонение. * p <0,01 (по сравнению с нестимулированными клетками). ( B и D ) Экспрессия Ifn-β и Il-12 проанализирована с помощью RT-PCR и нормализована до β-актина через 2, 4, 5, 8, 10 и 16 часов стимуляции. Представленные данные относятся к одному эксперименту, представляющему не менее трех независимых экспериментов.

    MyD88 необходим для индукции IFN-β и IL-12

    L. acidophilus

    Передача сигналов TLR включает либо MyD88, который действует как молекула-адаптер для TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 и TLR9, либо TRIF. , который является единственной молекулой-адаптером для TLR3, но также способствует индукции IFN-β через TLR4 и IRF3 (11, 30).Чтобы исследовать участие адаптерных белков в ответе IFN-β на L. acidophilus , мы стимулировали ДК, полученные от мышей, дефицитных по MyD88, TRIF и IRF3, в течение 10 часов. В отличие от высоких уровней IFN-β в супернатантах WT DC, продукция IFN-β была полностью отменена в MyD88 — / — DC, тогда как в TRIF — / — и IRF3 — / — DC. высвобождение IFN-β было аналогичным WT (фиг. 2A). Для сравнения, индукция IFN-β в DC, стимулированных E.coli был уменьшен на 66% в контроллерах домена MyD88 — / — и полностью отсутствовал в контроллерах домена TRIF — / — и IRF3 — / — . В DC, стимулированных LPS, IFN-β не обнаруживался в DC MyD88 — / — , TRIF — / — и IRF3 — / — . Высвобождение IFN-β с помощью Poly I: C было немного снижено в DC MyD88 — / — (22%) и полностью отсутствовало в DC TRIF — / — и IRF3 — / — . Мы также определили экспрессию цитокина IL-12, искажающего Th2, поскольку он индуцируется IFN-β аутокринным образом (5).Примечательно, что экспрессия IL-12 полностью отсутствовала в клетках MyD88 — / — при стимуляции L. acidophilus , но увеличивалась на 35% в TRIF — / — и на 86% в ДК IRF3 — / — по сравнению с с клетками WT (рис. 2B). Индукция IL-12 при добавлении E. coli и LPS была значительно снижена у всех трех протестированных мышей с отсутствием или очень низкой продукцией IL-12 в MyD88 — / — и TRIF — / — DC. и уменьшение на ~ 50% DC IRF3 — / — , что согласуется с предыдущими наблюдениями (31).Поли I: C не запускал экспрессию IL-12 ни в одной из протестированных клеток.

    РИСУНОК 2.

    MyD88 незаменим для индукции IFN-β и IL-12 L. acidophilus . ДК костного мозга из WT, MyD88 — / — , TRIF — / — и IRF3 — / — стимулировали L. acidophilus (MOI 2: 1), Poly I: C (10 мкг / мл), E. coli (MOI 2: 1) и LPS (1 мкг / мл). Продукция IFN-β ( A ) и IL-12 ( B ) измерялась с помощью ELISA в супернатантах через 10 часов стимуляции.Данные представляют собой среднее значение измерений из трех культур ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов. * p <0,01 (по сравнению с WT).

    MyD88 необходим для активации поверхностных маркеров CD40 и CD86 в ДК, стимулированных

    L. acidophilus

    Чтобы оценить, участвуют ли молекулы, необходимые для костимуляции Т-клеток, мы проанализировали повышающую регуляцию маркеров созревания CD40 и CD86. методом проточной цитометрии (рис. 3). В ДК дикого типа, стимулированных л.acidophilus , CD40 и CD86 экспрессировались на более высоком уровне, чем при инкубации с E. coli и Poly I: C. Индукция CD40 и CD86 при стимуляции L. acidophilus была заметно нарушена в клетках MyD88 — / — , хотя и не отменена, тогда как индукция E. coli или Poly I: C не пострадала. В TRIF — / — и IRF3 — / — DC, L. acidophilus активировали CD40, который отсутствовал при стимуляции Poly I: C.Повышающая регуляция CD86 также была заметно снижена в MyD88 — / — DC, инкубированных с L. acidophilus , но не с E. coli или Poly I: C, а также в TRIF — / — и IRF3 — / — ДК только небольшая активация была обнаружена при стимуляции E. coli или Poly I: C. Таким образом, наши данные демонстрируют, что адаптерная молекула MyD88 необходима для позитивной регуляции поверхностных маркеров созревания CD40 и CD86, опосредованной L. acidophilus .

    РИСУНОК 3.

    MyD88 необходим для активации поверхностных маркеров CD40 и CD86 в DC, стимулированных L. acidophilus . ДК костного мозга из WT, MyD88 — / — , TRIF — / — и IRF3 — / — стимулировали L. acidophilus (MOI 2: 1), Poly I: C (10 мкг / мл) и E. coli (MOI 2: 1). Экспрессию поверхностных маркеров CD40 ( верхние панели, ) и CD86 ( нижние панели, ) измеряли с помощью проточной цитометрии через 16 часов стимуляции.Цифры указывают геометрическое значение MFI стимулированных клеток, соответственно. Представленные данные относятся к одному эксперименту, представляющему три независимых эксперимента.

    Для индукции IFN-β с помощью

    L. acidophilus в ДК не требуется Mal

    Mal действует, чтобы связать MyD88 с TLR2 и TLR4, в частности, через его домен TIR в ответ на бактериальную инфекцию (30, 32), но недавние сообщения также описывают Mal-независимый путь MyD88 в индукции провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 (33, 34).Мы использовали ДК, дефицитные по Mal, чтобы исследовать, требуется ли этот адаптерный белок для индукции IFN-β L. acidophilus . Неожиданно совпадение DC Mal — / — с L. acidophilus индуцировало уровни белка IFN-β более чем в три раза по сравнению с WT (фиг. 4A). Этот результат был также подтвержден с помощью ОТ-ПЦР, поскольку экспрессия Ifn-β была значительно выше через 6 и 8 часов по сравнению с диким животным (фиг. 4B). В качестве следующего шага мы использовали биоанализ для проверки противовирусных свойств IFN, высвобождаемого при стимуляции ДК WT и Mal — / — L.acidophilus (рис. 4С). Измеренная защита была максимальной через 6 часов у WT и вдвое более выраженной в супернатантах Mal — / — DC. Эти результаты демонстрируют, что адаптерная молекула Mal не требуется для индукции IFN-β L. acidophilus в DC.

    РИСУНОК 4.

    Для индукции IFN-β L. acidophilus в DC не требуется Mal. ДК из костного мозга от WT и Mal — / — стимулировали L. acidophilus (MOI 2: 1).( A ) Уровни белка IFN-β, измеренные в супернатантах DC WT и Mal — / — с помощью ELISA через 10 часов. ( B ) Экспрессия гена IFN-β, определенная с помощью RT-PCR с течением времени в DC WT и Mal — / — . ( C ) Биологическая активность IFN, измеренная с помощью биоанализа в супернатантах WT и Mal — / — DC, с течением времени. Данные представляют собой среднее значение измерений из трех культур ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов. * p <0,01 (по сравнению с WT).

    L. acidophilus-, индуцированное высвобождение IFN-β, требует фагосомного процессинга и передачи сигналов Syk-киназы, но не TLR7 и TLR9. TLR, мы проверили, являются ли фагосомное поглощение, процессинг L. acidophilus и эндосомные рецепторы TLR7 и TLR9 важными для высвобождения IFN-β. Мы предварительно стимулировали DC бафиломицином A1 и хлорохином, которые являются ингибиторами эндосомного закисления.Чтобы оценить важность созревания эндосом, мы включили Dynasore, селективный неконкурентный ингибитор ГТФазы, который блокирует динамин-зависимый эндоцитоз и тем самым расщепление эндоцитарных везикул. Предварительная обработка DC хлорохином, бафиломицином A1 или Dynasore полностью устраняла экспрессию Ifn-β при добавлении к клеткам L. acidophilus (фиг. 5A). Поскольку эти результаты показывают, что закисление эндосом необходимо для индукции IFN-β, мы исследовали участие эндосомных рецепторов TLR7 и TLR9.Мы стимулировали DC мышей WT, TLR7 — / — и TLR9 — / — с помощью L. acidophilus и измеряли экспрессию белка IFN-β в супернатантах. Ни TLR7, ни TLR9 не требуются для передачи сигналов IFN-β, поскольку уровни экспрессии IFN-β совпадают с WT (фиг. 5B).

    РИСУНОК 5.

    Индуцированное L. acidophilus высвобождение IFN-β требует фагосомного процессинга и передачи сигналов Syk, но не TLR7 и TLR9. ДК из костного мозга мышей WT предварительно обрабатывали хлорохином (10 мкМ), бафиломицином A1 (25 мкМ), Dynasore (40 мкМ) или носителем (ДМСО) в течение 30 минут перед стимуляцией L.acidophilus (MOI 2: 1) в течение 4 ч или без обработки. ( A ) Экспрессию гена IFN-β определяли с помощью RT-PCR. ( B ) Уровни белка IFN-β, измеренные в супернатантах DC мышей WT, TLR7 — / — и TLR9 — / — , стимулированных L. acidophilus (MOI 2: 1) в течение 10 час ( C ) Белковая экспрессия IFN-β в супернатантах DC, предварительно инкубированных с ингибиторами Syk BAY 61-3606 (конечные концентрации 5 мкМ и 25 мкМ) и пицеатаннолом (конечные концентрации 5 мкМ и 25 мкМ) или носителем (DMSO) за 30 мин до стимуляции л.acidophilus или E. coli (MOI 2: 1) в течение 10 часов. ( D ) Экспрессия гена Ifn-β в DC, предварительно инкубированных с ингибитором PI3K LY2 (конечная концентрация 50 мкМ) или носителем (DMSO) в течение 60 минут перед 4-часовой стимуляцией L. acidophilus (MOI 2: 1). ( E ) Фосфорилированный Syk (P-Syk), обнаруженный иммуноблоттингом в белковых экстрактах ДК, стимулированных L. acidophilus и E. coli (MOI 2: 1) в течение 15 и 30 минут ( верхняя панель ).Syk Ab использовали в качестве контроля равной нагрузки ( нижняя панель ). Представленные данные относятся к одному эксперименту, представляющему три независимых эксперимента. Данные представляют собой среднее значение измерений в трех повторностях культур ± стандартное отклонение. * p <0,01 (по сравнению с L. acidophilus- или E. coli -стимулированные ДК без предварительной обработки ингибитором или контроля дикого типа).

    Ранее мы показали, что путь MAP JNK является обязательным для экспрессии IFN-β в DC, стимулированных L.acidophilus (25, 26). Поэтому мы стремились идентифицировать промежуточные молекулы выше пути JNK. Поскольку фосфорилирование JNK зависит от передачи сигналов Syk (35), а Syk взаимодействует с рецепторами TLR (36), мы предположили, что блокирование Syk может нарушать ответ IFN-β на L. acidophilus . Действительно, предварительная обработка DC ингибиторами Syk BAY 61-3606 и пицеатаннолом перед стимуляцией L. acidophilus снижала экспрессию белка IFN-β (фиг. 5C).Напротив, когда E. coli добавляли к DC, предварительно инкубированным с BAY 61-3606 и пицеатаннолом, экспрессия IFN-β значительно снижалась только в DC, предварительно обработанных BAY 61-3606, но не пицеатаннолом. Чтобы проверить ингибирующую способность пицеаннатола, мы измерили экспрессию IL-12 в супернатантах. И Bay 61-3606, и пицеатаннол блокировали индукцию IL-12 в DC, стимулированных L. acidophilus , а также E. coli (дополнительный рисунок 1). Мы также предварительно обработали DC LY2, ингибитором, специфичным для PI3K.PI3K является прямым партнером по связыванию Syk, который участвует в опосредованной Syk передаче сигналов ниже по течению, а также участвует в фагоцитозе (35). Как и ожидалось, индукция Ifn-β подавлялась на 93%, когда PI3K блокировался добавлением LY2 (фиг. 5D). Чтобы подтвердить наши данные, мы проанализировали фосфорилирование Syk с помощью вестерн-блоттинга (рис. 5E). И L. acidophilus , и E. coli активировали Syk в ДК, но тогда как E. coli -индуцированное фосфорилирование Syk достигло пика через 15 мин, стимуляция L.acidophilus приводил к более выраженной экспрессии, которая впервые была обнаружена через 30 мин инкубации. Таким образом, наши данные показывают, что передача сигналов Syk и созревание фагосом L. acidophilus необходимы для индукции IFN-β.

    L. acidophilus индуцирует сигналы IFN-β независимо от IRF3 и IRF7, но снижается в IRF3 / 7- и IRF1-дефицитных DC IRF1, который является позитивным регулятором транскрипции генов IFN I типа (37).Поскольку мы смогли показать, что IRF3 не является существенным для продукции IFN-β, мы попытались изучить роль IRF7, основного регулятора индукции IFN типа I (38). ДК мышей IRF1 — / — , IRF3 — / — , IRF7 — / — и IRF3 / 7 — / — стимулировали L. acidophilus в течение 10 ч (рис. 6А). На уровни белка IFN-β не влияло отсутствие IRF3 или IRF7, но они значительно снижались в DC с двойным дефицитом, что свидетельствует о комплементарной роли IRF3 и IRF7 в регуляции экспрессии генов IFN-β.В DC ​​с дефицитом IRF1 экспрессия IFN-β была значительно снижена (50%) по сравнению с WT. Аутокринная стимуляция IFN-β была подтверждена, поскольку классический IFN-индуцированный ген I типа виперин (Rsad2) (39) не индуцировался в DC IFNAR — / — (рис. 6B). Наши результаты показывают, что L. acidophilus активирует несколько путей в DC, что приводит к индукции IFN-β с участием факторов транскрипции IRF1, IRF3 и IRF7.

    РИСУНОК 6.

    L. acidophilus индуцировал IFN-β сигналы независимо от IRF3 и IRF7, но снижается в IRF3 / 7- и IRF1-дефицитных DC.ДК костного мозга, полученные из IRF-3 — / — , IRF7 — / — , IRF3 / 7 — / — , IRF1 — / — и IFNAR1 — / — мышей стимулировали L. acidophilus (MOI 2: 1). ( A ) Уровни белка IFN-β, измеренные после 10-часовой инкубации. ( B ) Экспрессия гена виперина проанализирована с помощью RT-PCR в WT и IFNAR1 — / — DC после 10-часовой инкубации с L. acidophilus (MOI 2: 1). Данные представляют собой среднее значение измерений из трех культур ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов.* p <0,01 (по сравнению с WT).

    Обсуждение

    Продукция IFN-β DC и макрофагами, стимулированная патогенными бактериями, хорошо известна. Однако индуцированные уровни зависят как от бактерий, так и от клеточного типа, поскольку наблюдаются дифференциальные ответы (19, 20), которые могут быть связаны с активацией расходящихся клеточных сигнальных путей. Важно отметить, что экспрессия IFN-β, индуцированная L. acidophilus в DC, является одной из самых высоких, о которых сообщалось для бактерий, способных вызывать ответ IFN типа I.В текущем исследовании мы стремились идентифицировать рецепторы и молекулы адаптера, участвующие в индукции IFN-β этой непатогенной грамположительной бактерии. Наши результаты ясно показывают, что MyD88 является предпосылкой для высвобождения IFN-β, тогда как отсутствие TRIF не имеет никакого эффекта. Хотя хорошо известно, что путь индукции IFN-β с помощью Poly I: C не зависит от MyD88, мы также наблюдали снижение уровня IFN-β в клетках MyD88 — / — , стимулированных этим лигандом TLR3. Однако по сравнению с л.acidophilus , этот эффект незначителен и может быть результатом общего дефекта, вызванного отключением гена MyD88. Примечательно, что в отсутствие Mal, белка-коадаптера MyD88, критического для передачи сигналов TLR2 и TLR4 (40, 41), индукция IFN-β значительно увеличивается. Наши данные показывают, что Mal не только незаменим в передаче сигналов MyD88, но также может действовать как репрессор для индуцированного L. acidophilus IFN-β. MyD88-независимая передача сигналов TLR2 для Mal сообщается Kenny et al.(33). Они показали, что индукция IL-6 в макрофагах и DCs зависит от MyD88, но не зависит от Mal. Кроме того, они обнаружили более высокую активацию JNK при стимуляции TLR3 в отсутствие Mal. Поскольку мы ранее установили, что JNK важен для индукции IFN-β (25, 26), а в текущем исследовании было обнаружено увеличение IFN-β в DC Mal — / — , наши результаты согласуются с этими наблюдениями. Kenny и его коллеги (33) пришли к выводу, что Mal был незаменим, но только при высоких концентрациях лиганда TLR2.В этом исследовании мы демонстрируем, что индукция IFN-β L. acidophilus зависит от активации Syk. Поэтому мы предполагаем, что кластеризация рецепторов, вызванная локальной высокой концентрацией лигандов с высокой авидностью, может приводить к одновременной активации / фосфорилированию многих тесно связанных молекул Syk, например MAPK и PI3K (42). В отличие от E. coli , L. acidophilus фосфорилировали Syk в более поздний момент времени, что указывает на то, что другой механизм участвует в передаче сигналов и обработке клеток.Внутриклеточный путь Syk может быть активирован посредством трансдукции интегринового сигнала (43) или фагоцитарного процессинга (44). Наши данные подчеркивают ключевую важность фагоцитоза и, следовательно, компартментализации взаимодействий рецептор-лиганд, ведущих к индукции IFN-β L. acidophilus (17). Недавно было показано, что эндоцитоз LPS из E. coli в ДК зависит от Syk и CD14, что совпадает с индукцией IFN-β (45). Кроме того, индуцировалась димеризация IRF3.Хотя один или несколько PPR и димеризация IRF3 или IRF3 / IRF7, вероятно, потребуются для IFN-β, индуцированного L. acidophilus , наши данные показывают, что задействован другой механизм, так как адаптерный белок TRIF не является существенным, Профиль экспрессии гена Ifn-β более устойчив, а количество выделяемого белка значительно выше.

    Продемонстрировано прямое взаимодействие адапторной молекулы MyD88 с фактором транскрипции IRF1 (46, 47).Ассоциация MyD88 с IRF1, по-видимому, необходима для транслокации IRF1 в ядро ​​в DC (47). IRF1 необходим для индукции нескольких TLR-зависимых генов; однако остается неясным, как MyD88 активирует IRF1. IRF7 находится в цитоплазме в неактивной форме, которую необходимо активировать посредством лигирования PRR, чтобы вызвать экспрессию IFN типа I (48). Хотя экспрессия обоих генов повышалась при стимуляции L. acidophilus в нашем недавнем исследовании (24), белки могут присутствовать в клетке до стимуляции и, таким образом, играть роль в индукции IFN-β.Наше наблюдение подтверждается Dietrich et al. (49), которые продемонстрировали, что захват и доставка TLR2 в эндосомные компартменты макрофагами индуцируют IFN типа I через MyD88-зависимые пути IRF1 и IRF7. В настоящее время исследуется вопрос о том, перемещается ли TLR2, который, как мы ранее сообщали, частично необходим для индукции IFN-β в DC, стимулированных L. acidophilus (24), в эндосомные компартменты и тем самым индуцирует высвобождение IFN-β.

    Все TLR, за исключением TLR3, передают сигнал через MyD88 (32).Поскольку L. acidophilus требует MyD88, эндоцитоза и закисления фагосомы для индукции IFN-β, мы стимулировали DCs, дефицитные для двух эндосомных сенсоров нуклеиновых кислот TLR7 и TLR9. Сообщается, что некоторые бактерии активируют IFN-β через эндосомальные рецепторы (19, 20, 50). Однако существуют противоречивые данные о том, индуцирует ли грамположительный Streptococcus IFN-β в DC через TLR7 (19, 20). Наши результаты показывают, что TLR7 и TLR9 не являются существенными для индукции IFN-β L.acidophilus в ДК; однако нельзя исключить одновременную активацию обоих рецепторов, приводящую к избыточности. PRR, ответственный за запуск пути MyD88 – IRF, поэтому еще предстоит определить. Стимуляция убитым нагреванием, но не убитым УФ излучением L. acidophilus вызвала значительно более низкую индукцию IFN-β по сравнению с живыми бактериями (данные не показаны), что указывает на то, что интактная бактерия с нативными молекулами является предпосылкой для сильной экспрессии. IFN-β.

    Грамположительная бактерия L.monocytogenes в первую очередь обнаруживается цитозольными сенсорными путями из-за его способности ускользать от фагосом. L. monocytogenes способен разрушать фагосомную мембрану через порообразующий токсин листериолизин O (51). Бактерии с дефицитом листериолизина O улавливаются и не могут индуцировать IFN типа I, тогда как штаммы WT высвобождаются в цитозоль и индуцируют IFN-β в зависимости от IRF3 (23, 52, 53). Сообщается, что многие бактерии индуцируют IFN-β посредством IRF3-зависимых механизмов (20–22, 54).Было высказано предположение, что IRF3-зависимый путь активируется неидентифицированным цитозольным рецептором после разрыва фагосомной мембраны (22, 54), инъекции бактериальных продуктов в цитозоль (54) или транслокации переваренных бактериальных компонентов из лизосом в цитозоль (23). В текущем исследовании наши результаты показывают, что IRF3-зависимый путь сам по себе не является предпосылкой для индукции IFN-β L. acidophilus в DC, что предполагает использование различных механизмов активации.Экспрессия IFN-β также не зависела от IRF7; однако в отсутствие как IRF3, так и IRF7 уровень IFN-β был значительно снижен. Таким образом, показано, что IRF3 и IRF7 выполняют взаимодополняющие роли и что различные пути активируются, чтобы запустить высвобождение IFN-β.

    Как упоминалось выше, транслокация целых бактерий и бактериальных продуктов, по-видимому, происходит из-за разрушения фагосомной мембраны секретируемыми токсинами, которые образуют поры в мембране и тем самым обеспечивают высвобождение микробных компонентов за пределы фагосомного компартмента.Сообщалось, что экспрессия цитолизинов важна для индукции IFN-β грамположительными бактериями (52, 54, 55). Однако Streptococcus группы A способен индуцировать передачу сигналов IFN независимо от цитолиза (21). На сегодняшний день порообразующие токсины, лизины или другие системы секреции бактерий не были зарегистрированы для L. acidophilus . Стоит отметить, что в отличие от патогенных бактерий штаммов L. monocytogenes и Streptococcus группы А , L.acidophilus является комменсальной бактерией и естественным обитателем кишечника, поэтому не считается патогенным. Таким образом, еще предстоит определить, использует ли L. acidophilus аналогичные механизмы и способны ли различные бактериальные продукты, такие как ДНК, выходить из фаголизосомального компартмента и распознаваться цитозольными сенсорами ДНК (56–58). Наши результаты показывают, что распознавание L. acidophilus хозяином и последующая активация иммунной системы сильно зависят от функционального фагоцитоза и профессиональных фагоцитарных клеток, способных поглотить представленные бактерии.Способность DC индуцировать эти высокие количества IFN-β при стимуляции L. acidophilus хорошо подходит в качестве потенциальной мишени для терапевтического применения.

    Раскрытие информации

    У авторов нет финансового конфликта интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим Анни Мельсен и Марианну К. Петерсен за неоценимую техническую помощь.

    Сноски

    • Эта работа была поддержана Датским агентством по науке, технологиям и инновациям и Фондом Ново Нордиск.G.W. был поддержан докторской стипендией и грантом на поездку в Австралию от Копенгагенского университета, Фонда Августина, Фонда А.П. Мёллерса и жены Частин Мак-Кинни Мёллерс по продвижению медицинской науки, Туристического фонда Кристиана и Оттилии Брорсон для молодых ученых, Фонд Софуса Якобсена и жены Астрид Якобсенс, Фонд Отикон и Фонд Торбена и Алисы Фримодтс.

    • Онлайн-версия статьи содержит дополнительные материалы.

    • Сокращения, использованные в этой статье:

      DC
      дендритная клетка
      IRF
      Регуляторный фактор IFN
      ISG
      IFN-стимулированный ген
      LTA
      липотеихоиновая кислота как
      MFI
      средняя интенсивность флуоресценции
      MOI
      множественность инфекции
      Poly I: C
      полирибоинозиновая полирибоцитидиловая кислота
      PRR
      рецептор распознавания паттернов
      00 sik40
      sik40 9401 -ассоциированный фактор 3
      TRIF
      Адаптер, содержащий домен TIR, индуцирующий IFN-β
      WT
      дикого типа.
    • Получено 5 декабря 2011 г.
    • Принято 9 июля 2012 г.
    • Copyright © 2012 Американская ассоциация иммунологов, Inc.

    Узнайте о готовности заявки. Обращения в госорганы. Правовое основание приостановления государственной регистрации

    За последние годы количество мошеннических компаний значительно увеличилось. Поэтому, прежде чем принимать предложение от любой организации, проверьте ее регистрацию.Вы можете использовать несколько вариантов.

    Перейти на основной сайт Федеральной налоговой службы — www.nalog.ru. В верхнем меню находится вкладка «Электронные услуги». Щелкните по нему — откроется страница, на которой вы увидите пункт «Проверь себя и партнера». Нажмите на нее, и вы получите доступ к необходимой базе данных. Введите в поля все данные, которые вы знаете о компании. Введите код и нажмите кнопку «Начать поиск». После этого вы увидите страницу сейчас. Если компании официально не существует, ее просто не будет в базе данных.Если вы видите, что по указанному вами адресу зарегистрировано несколько компаний, есть повод для настороженности. Вероятно, некоторые из них (или все) являются незаконными действиями.


    Также на этом сайте находится черный список компаний, которые не платят налоги или не сдают отчетность. Обязательно ознакомьтесь с ней. Но помните, что база данных обновляется в разное время, поэтому на момент просмотра компания может уже выйти из черного списка. Вы также имеете полное право посетить местную налоговую службу и попросить консультантов выдать вам выписку из государственного реестра.Вам будет предложено заплатить 200 рублей и предоставить информацию в течение ближайших пяти дней.


    Если вам срочно нужно получить информацию о достоверности данных, вы можете сделать срочный запрос. В этом случае информация о компании будет предоставлена ​​вам уже на следующий день, но вам придется заплатить 400 рублей. Есть коммерческие юридические фирмы, которые сотрудничают с Федеральной налоговой службой.


    Вы можете связаться с одним из них и попросить проверить интересующую вас компанию.Стоимость таких услуг колеблется от 400 до 800 рублей. Но этот способ оправдан — информацию вы получите сразу или в течение двадцати минут. Посетите полицейский участок по месту жительства и попросите проверить главу компании. Есть список лиц, не имеющих права занимать руководящие должности.


    Если директора компании там нет, значит, все в порядке. Эта услуга стоит 100 рублей. Вы получите информацию через пять дней. Попросите вашу организацию показать вам копии ваших регистрационных документов.Информация о регистрации компании, ее регистрации, уставе организации не является конфиденциальной. Это подтверждает гарантию и законность компании. Поэтому, если вам откажут в этой простой просьбе — подумайте о честности своих сотрудников.


    Введите в любой поисковой системе название или адрес интересующей вас организации. Возможно, вы наткнетесь на форумы или отзывы других людей, которые обсуждают деятельность компании и делятся информацией. Вы также можете увидеть статьи журналистов, расследовавших события в компании.Так вы узнаете, существует ли компания и занимается ли она легальной деятельностью.


    Если вы привыкли верить только себе, проверьте компанию на законность и честность самостоятельно. Вы также можете представиться покупателем или принять услуги компании и таким образом узнать об обслуживании и качестве ее продукции, что также многое говорит о компании.


    При проверке компании старайтесь использовать несколько методов. На официальном сайте изменения в реестр вносятся по мере поступления информации.Компания может изменить адрес, и вы получите устаревшую информацию, которую вы еще не успели обновить.

    До недавнего времени единственным способом уточнить степень готовности документов в 46 налоговой инспекции была готовность телефонной связи. Телефонная связь не останавливается ни на минуту, и добраться туда, чтобы получить самую свежую информацию, довольно сложно. На днях запущена новая уникальная услуга ФНС «Готовность к выдаче документов» .

    Благодаря этой услуге у вас есть возможность, не выходя из дома, проверить готовность вашего пакета документов в налоговой инспекции для регистрации, ликвидации или реорганизации компании.

    Как проходит проверка готовности? Чтобы узнать, готов ли пакет документов в поисковой строке сервиса, необходимо ввести номер входящего пакета с документацией. На этом номере появятся следующие данные:

    1. Дата подачи пакета документов на регистрацию в регистрирующем органе.
    2. Название компании или название ИП
    3. Состояние готовности пакета документации.Вариантов ответа несколько: не найдены, (если документы были поданы до 15 декабря 2014 г. или документы не были найдены по указанному номеру), в обработке , готово к выдаче , выдано .

    О готовности документов

    Документы, подготовленные в налоговой инспекции 46, можно выдать не ранее даты, указанной в квитанции о получении

    Если при обращении к услуге вы не знаете входящий номер, указанный в квитанции, то воспользуйтесь другой услугой результат регистрации : введя название компании, она автоматически предложит номер пакета.

    Если вы заметили ошибку, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl + Enter

    Нас находят по следующим словам:

    46 налоговая, 46 налоговая, участок 46 налоговая, 46 налоговая официальный сайт, 46 налоговая Москва , офис 46 налоговой инспекции, 46 официальный сайт налоговой инспекции , адрес налоговой 46, налоговая инспекция г. Москва, 46 , д.46 Налоговая Москва, 46 налоговая служба , межрайонная налоговая 46, межрайонная налоговая инспекция 46 , ФНС 46, Налоговая инспекция 46 г Москва, ИФНС 46 , 46 адрес налоговой инспекции , 46 налоговый тариф , налоговая инспекция , налоговая , налоговые инспекции г. Москвы , Московская налоговая, ФСФ 46, Ифнс 46, Официальный сайт ИФНС 46, ИМНС 46, Официальный сайт ИМНС 46, МосНалог, Мосналог ru, Мосналог сайт, Tax ru , мосналог ру , гостиницы Москвы , Федеральная налоговая служба , единый государственный реестр юридических лиц , его друг , регистрация un, регистрация ooo , регистрация компании

    Материал подготовлен специалистами службы «Документальные исследования».

    Всем предпринимателям рано или поздно придется посетить налоговую. Первое повышение налога происходит при регистрации бизнеса — открытии ООО или ИП.

    В дальнейшем, если вам нужно внести какие-либо изменения в компанию и уведомить налоговую. Это может быть смена имени, менеджера, вида деятельности, вклад инвестора и так далее.

    Не так давно было всего три варианта подачи документов в налоговый орган: лично, по доверенности или по почте. Теперь возможностей больше.Рассмотрим все возможные варианты подачи документов в ФНС, чтобы выбрать наиболее удобный.

    В зависимости от вида регистрационных действий заявителями могут быть учредители, участники, управляющие и другие лица в соответствии с законодательством Российской Федерации.

    Все возможные способы подачи заявки:

    1. Лично
    2. По доверенности через представителя
    3. По почте
    4. Через DHL Express
    5. В электронном виде (самостоятельно или через нотариуса)
    6. Через нотариуса (для определенных регистрационных действий)

    Узнайте больше о плюсах и минусах каждого из перечисленных ниже методов.

    1. Лично

    Лично без нотариально заверенной доверенности

    Хороший вариант при первичной регистрации (открытие ООО или ИП), если участники не желают заверять свои подписи у нотариуса и я могу собраться вместе, чтобы пойти в налоговую. Если один из участников не может явиться в налоговую, его подпись на заявлении необходимо будет нотариально заверить.

    У этого способа подачи документов на регистрацию есть свои плюсы, но есть много недостатков.

    Лично заявитель с нотариально засвидетельствованной подписью

    Если при регистрации ООО можно избежать посещения нотариуса, то в случае изменения ЕГРЮЛ или учредительных документов компании необходимо нотариально заверить соответствующее заявление.

    Плюсы: Проверив заявку у нотариуса при приеме документов налоговый специалист может сразу предупредить, что будет отказ, что сэкономит вам время и вы сразу сможете перейти к переоформлению документов.Минусы: дополнительные финансовые затраты на оплату услуг нотариуса за удостоверение подлинности подписи заявителя на заявлении; временные расходы руководителя (участника) на запись и выезд к нотариусу, затем в налоговую инспекцию.

    2. Через представителя

    По нотариально заверенной доверенности представителя

    Если заявитель не может лично явиться на налоговую, то в этом случае ему необходимо подготовить доверенность, которая должна быть нотариально удостоверена.

    3. По почте

    Документы отправляются по почте с объявленной стоимостью и описью вложений.

    4. DHL Express

    Новый способ подачи документов, появившийся совсем недавно. DHL Express и Pony Express заключили с ФНС специальное соглашение о доставке документов в налоговый орган и обратно заявителю.

    Для отправки документов достаточно вызвать курьера или доставить документы в один из офисов DHL Express. Нотариально заверенная доверенность в этом случае не требуется.Документы будут представлены в налоговую инспекцию на следующий рабочий день, и курьер привезет результаты регистрации на любой адрес, который вы указали при отправке (то есть фактически 7 рабочих дней на регистрацию).

    Вы можете воспользоваться этим методом, связавшись напрямую с представителями компании, либо воспользовавшись услугами сервиса «Документооборот», который позволяет формировать различные регистрационные документы для налоговой.

    Пока доставка по DHL работает только по Москве.В будущем эта возможность откроется для всех регионов Российской Федерации.

    5. В электронном виде (самостоятельно или через нотариуса)

    Документы в налоговую подаются в электронном виде с использованием интернет-сервиса «Подача электронных документов на государственную регистрацию».

    самостоятельно

    Подача электронных документов подписана усиленной квалифицированной электронной подписью заявителя.

    плюсы Минусы

    не нужно выходить из офиса / дома;

    заявитель может отслеживать движение документов;

    в электронном виде, документы доставляются заявителю по электронной почте, указанной в транспортной таре, и на бумажном носителе в обычном порядке, указанном заявителем;

    нотариально заверять подпись заявителя не требуется.

    , чтобы использовать этот метод, необходимо сначала получить ключ электронной подписи. Выдается только аттестационным центром, аккредитованным Минкомсвязи России;

    необходимо иметь необходимое оборудование с соответствующими техническими характеристиками и навыками для работы с программой КриптоПро.

    Кроме того, необходимо подготовить транспортную тару, а именно в ней будут находиться документы в электронном виде.

    Через нотариуса

    Подача электронных документов, подписанных электронной подписью нотариуса. Вам не нужно иметь ЭЦП. Достаточно обратиться к нотариусу, у которого он есть.

    это платная услуга. В этом методе подпись заявителя должна быть заверена и прошита нотариусом на бумаге. Затем заявление сканируется и отправляется вместе с пакетом документов в налоговую инспекцию. В этом случае только нотариус, засвидетельствовавший подпись заявителя на заявлении, может отправить документы в налоговый орган.

    6. Через нотариуса (для определенных регистрационных действий)

    Особый способ подачи нотариуса, когда закон возлагает его на нотариуса. Например, в сделках продажи или залога акций. При таком способе подачи заявитель не имеет права выбирать способ подачи документов в налоговый орган, поэтому плюсы и минусы не обсуждаются :).

    См. Также:

    В данной статье мы рассмотрим существующие способы подачи документов в налоговый орган для государственной регистрации компаний при их создании (например, регистрации ООО) и внесения изменений в Устав и Единый государственный реестр (Единый государственный реестр юридических лиц). Сущности).

    Регистрация IP, будь то регистрация физическая. лиц в качестве ИП или изменить информацию о ИП, или прекращение физического. Физические лица в качестве ИП также возможны следующими способами.

    Есть два основных способа подачи заявки: лично и дистанционно.

    Каждый из них, в свою очередь, включает несколько вариантов. Подача документов лично включает в себя как фактическую подачу документов лично заявителем (будь то учредитель или генеральный директор), так и нотариально заверенную доверенность.Вы можете подать документы лично заявителем (или через представителя), обратившись в налоговую инспекцию напрямую (для Москвы — МИФНС 46) или через МФЦ.

    При подаче документов на регистрацию юр. если лицо создано лично заявителем (учредителем), есть существенный плюс — не требуется заверять подпись на заявлении у нотариуса. Если учредителей создаваемой организации несколько, то, соответственно, в налоговый орган нужно ехать вместе.

    Если ваша компания уже зарегистрирована и требуется внести изменения в Устав или Единый государственный реестр юридических лиц без нотариального заверения подписи, это уже невозможно, даже если заявитель (в данном случае заявитель является CEO) лично подаст документы в МИФТС. В этом случае требуются учетные данные заявителя (cEO), что фактически делается нотариусом при заверении подписи на заявлении. При заверении подписи на заявлении при регистрации изменений нотариусу необходимо ознакомиться с действующей выпиской, действующим уставом, свидетельством о государственном положении.регистрации и регистрации, а также решение (протокол) о назначении генерального директора.

    При подаче документов через представителя, как при регистрации создания, так и при регистрации изменений уже существующего юридического лица, в любом случае необходимо будет нотариально заверить подпись на заявлении и подготовить нотариально заверенную доверенность. Этот способ особенно удобен, если поступающих несколько человек, так как нет необходимости одновременно посещать нотариуса или налоговую.И просто занятому человеку не всегда хватает времени на то, чтобы подать, а потом получить документы в ФНС — достаточно одного визита к нотариусу. При регистрации ООО или компании под ключ компании, оказывающие соответствующие услуги, как правило, предлагают возможность подачи документов в налоговую по доверенности — это быстрый и удобный вариант для заказчика.

    Варианты удаленной подачи документов включают: подачу документов по почте, через курьерские службы DHL Express и Pony Express (пока этот вариант возможен только в пределах города Москвы), в электронном виде (самостоятельно или через нотариуса).

    Документы отправляются по почте с объявленной стоимостью и списком вложений. Подпись на заявлении с данным вариантом подачи документов должна быть нотариально удостоверена. Недостатком этого метода можно назвать невысокую степень надежности и достаточно длительный срок службы.

    Метод подачи документов через курьерские службы появился совсем недавно. Курьерские службы DHL Express и Pony Express заключили с ФНС договор о доставке документов в налоговый орган и обратно заявителю.Подпись на заявлении в этом случае заверяется нотариально, но нотариально заверенная доверенность не требуется. Этот вариант похож на подачу документов по почте, но его преимущество — более короткий срок.

    Подача документов в электронном виде (самостоятельно или через нотариуса) осуществляется через Интернет-сервис «Подача электронных документов на государственную регистрацию». Для использования этого метода необходима электронная подпись, то есть получить ключ электронной подписи, выданный сертифицированными центрами сертификации.Готовые документы будут отправлены вам в электронном виде в сформированном транспортном контейнере, а документы на бумажном носителе можно будет получить в налоговом органе или по почте, в зависимости от того, какой вариант вы указали в заявке.

    Для подачи документов в электронном виде через нотариуса электронная подпись не требуется — нотариус самостоятельно формирует транспортный контейнер и подписывает его вашей электронной подписью. Эта процедура стоит недешево, так как помимо стандартного свидетельства о подписи на заявлении плата взимается за каждую страницу отправленных документов, а при первичной регистрации это выписка не менее 9 страниц, решение 1-2 страницы, статьи Ассоциации 5 — 20 страниц, гарантийное письмо от собственника 1 стр2 л., квитанция об оплате гос. пошлины — 1 шт.

    При личной подаче документов ИП, нотариально заверенный для удостоверения подписи на заявлении, не требуется для каких-либо регистрационных действий. При подаче документов ИП в регистрирующий орган через представителя подпись нотариально заверяется и оформляется нотариально заверенная доверенность. При отправке документов по почте или курьерской службой нотариально заверенная доверенность не требуется, но подпись на заявлении необходимо будет заверить нотариально.

    Какой бы метод подачи вы ни выбрали, нужно помнить, что они должны быть подготовлены специалистом, так как документы никто, ни оператор на почте, ни оператор курьерской службы не проверяет. К сожалению, нотариусы в этом случае не берут на себя ответственность за правильность присланных документов, то есть оказывают услугу только технического характера — принимают — передают. Компании, предоставляющие регистрационные услуги jur. лица и индивидуальные предприниматели, как правило, предоставляют гарантию, отвечают за правильность подготовленных документов, компенсируют ваши расходы в случае допущенных ошибок или переоформляют за свой счет.

    Facebook

    Твиттер

    В контакте с

    Google+

    Бизнес .
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *