Ифнс сведения о юридическом лице: Я хочу проверить данные о предпринимателе или компании в едином реестре (ЕГРИП/ЕГРЮЛ) | ФНС России

Содержание

«Порядок внесения изменений в сведения о юридическом лице, содержащиеся в ЕГРЮЛ, в соответствии с Федеральным законом от 08.08.2001 N 129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей»

ПОРЯДОК

ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В СВЕДЕНИЯ О ЮРИДИЧЕСКОМ ЛИЦЕ,

СОДЕРЖАЩИЕСЯ В ЕГРЮЛ, В СООТВЕТСТВИИ С ФЕДЕРАЛЬНЫМ ЗАКОНОМ

ОТ 08.08.2001 N 129-ФЗ «О ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ

ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ И ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПРЕДПРИНИМАТЕЛЕЙ»

Пункт 2 статьи 17 Для внесения в ЕГРЮЛ изменений, касающихся сведений о юридическом лице, но не связанных с внесением изменений в учредительные документы юридического лица, в регистрирующий орган по месту нахождения представляется подписанное заявителем (руководитель юридического лица или иное лицо, имеющее право без доверенности действовать от имени этого юридического лица) Заявление о внесении изменений в сведения о юридическом лице, содержащиеся в ЕГРЮЛ по форме Приложения N 6 к приказу ФНС России от 25.01.2012 N ММВ-7-6/[email protected] (далее — Заявление).Пункт 2 статьи 18 и пункт 1.2 статьи 9 Заявление удостоверяется подписью заявителя, подлинность которой должна быть засвидетельствована в нотариальном порядке, за исключением случая представления Заявления в регистрирующий орган в форме электронного документа, подписанного усиленной квалифицированной электронной подписью заявителя. При этом заявитель указывает свои паспортные данные или в соответствии с законодательством Российской Федерации данные иного удостоверяющего личность документа и идентификационный номер налогоплательщика. В заявлении подтверждается, что вносимые изменения соответствуют установленным законодательством Российской Федерации требованиям и содержащиеся в заявлении сведения достоверны.Пункт 3 статьи 9 Регистрирующий орган в день получения документов выдает заявителю расписку в получении документов с указанием их перечня и даты их получения (по указанному заявителем почтовому адресу не позднее рабочего дня, следующего за днем получения документов). При поступлении в регистрирующий орган документов в форме электронных документов расписка в получении документов в течение рабочего дня, следующего за днем получения документов, направляется в форме электронного документа по адресу электронной почты, указанному заявителем.Статья 8 Государственная регистрация осуществляется в срок не более чем пять рабочих дней со дня представления документов в регистрирующий орган по месту нахождения юридического лица.Пункт 3 статьи 11 Регистрирующий орган не позднее одного рабочего дня, следующего за днем истечения установленного для государственной регистрации срока, выдает заявителю или направляет по почте документ, подтверждающий факт внесения записи в ЕГРЮЛ. При поступлении в регистрирующий орган документов в форме электронных документов документ, подтверждающий факт внесения записи в ЕГРЮЛ, направляется в форме электронного документа по адресу электронной почты, указанному заявителем.

КонсультантПлюс: примечание.

В соответствии с изменениями, внесенными Федеральным законом от 30.03.2015 N 67-ФЗ в пункт 4 статью 18 Федерального закона от 08.08.2001 N 129-ФЗ, регистрирующий орган не вносит в ЕГРЮЛ запись в связи с переменой места нахождения юридического лица, как это было установлено ранее, а только пересылает регистрационное дело в регистрирующий орган по новому месту нахождения юридического лица.Пункт 4 статьи 18 В случае внесения изменений в сведения о юридическом лице в связи с переменой места нахождения юридического лица регистрирующий орган вносит в ЕГРЮЛ соответствующую запись и пересылает регистрационное дело в регистрирующий орган по новому месту нахождения юридического лица.

Открыть полный текст документа

Сведения об учредителях

26. В каких случаях подлежат заполнению листы А, Б, В, Г, Д (сведения об учредителях) Заявления о государственной регистрации юридического лица при создании (форма № Р11001)?

Листы А, Б, В, Г, Д (сведения об учредителях) Заявления о государственной регистрации юридического лица при создании (форма № Р11001) заполняются в отношении учредителей хозяйственных товариществ и обществ, учреждений, унитарных предприятий, производственных кооперативов, жилищных накопительных кооперативов.

Источник:
Пункт 2.12 Требований к оформлению документов, представляемых в регистрирующий орган (Приложение № 20 к Приказу ФНС России от 25.01.2012 № ММВ-7-6/[email protected])

1. При заполнение регистрационных документов рекомендуется использовать документальную выписку из реестра (информация в электронных выписках может отличаться).

2. Для заверения подписи заявителя у нотариуса необходимо предоставить последнему выписку из ЕГРЮЛ не позднее 30 дней.

3. После успешной регистрации необходимо дополнительно получить актуальную выписку из единого государственного реестра юридических лиц для предоставления в банк и другие организации.

Внимание! Выписки из реестра, которые предлагают сторонние организации со сроком получения: «в течении нескольких часов», «вечером сдал, утром получил», «с доставкой на дом», «с паспортными данными», как правило получены не законным образом и могут содержать недостоверную информацию!

Приобретая такой документ Вы становитесь соучастником уголовного преступления! Далее …

Выписка из ЕГРЮЛ: какие сведения можно получить о юр лице?

Сведения, содержащиеся в ЕГРЮЛ вносятся в реестр на основании документации заявителя. На ЮЛ лежит ответственность за достоверность предоставляемой информации. Заявители и юр.лица также несут ответственность, установленную законодательством РФ, за предоставление недостоверных данных. Ведением гос.ресурса занимаются территориальные органы ФНС.

Данные в Едином государственном реестре юридических лиц проверяются при проведении мероприятий налогового контроля или при обращении в ФНС. Недостоверные материалы — причина привлечения должностного лица к административной ответственности.

Какие данные можно получить из выписки ЕГРЮЛ?

В ЕГРЮЛ вносятся сведения о:

документах, представленных при регистрации ЮЛ;
изменении данных;
госрегистрации и всех изменениях в документации учредителей;
создании, ликвидации или реорганизации юр.лиц.

Все записи вносятся в ресурс последовательно и хранятся в систематизированном виде. Записям присваивается ГРН. Информация из ЕГРЮЛ считается общедоступной, кроме личных данных физ.лиц.

Заинтересованное лицо вправе запросить выписку из гос.реестра, копии документов или справку о том, что данные отсутствуют. Запрос осуществляется формально и выполняется в течение пяти дней с момента его получения. Информация предоставляется в бумажном или электронном формате.

Какие данные можно найти в ЕГРЮЛ о юридическом лице?

В официальном государственном реестре есть сведения о наименовании компании (полном и сокращенном), организационно-правовой форме субъекта, юр.адресе (местонахождении), способе формирования ЮЛ, уставном капитале, реквизитах (ИНН, КПП, ОГРН), кодах деятельности ОКВЭД.

В ЕГРЮЛ также можно найти данные об учредителях, правопреемстве, информацию о доверенных лицах, адресах филиалов, дате регистрации изменений в документах. Отражены полученные лицензии, расчетные счета, подлинные документы или заверенные нотариусом копии, номера и даты регистрации в Фонде соцстрахования РФ и Фонде обязательного медицинского страхования.

В государственном информационном ресурсе равным образом отображается информация о способе ликвидации, процессе реорганизации или ликвидации ЮЛ.

Официальная выписка имеет юридическую силу и применяется для ведения деятельности организации. Выступает в роли обязательного документа при открытии расчетного счета, участии в тендерах и торгах, заключении сделок и контрактов.

Сведения о юридическом лице МАПГ

№ п/п	Наименование показателя	Значение показателя
1	2	3
Наименование
1	Полное наименование	МЕЖДУНАРОДНАЯ АССОЦИАЦИЯ «ПОРОДНЕННЫЕ ГОРОДА»
2	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	1027739138624 02.09.2002
Адрес (место нахождения)
3	Почтовый индекс	125319
4	Субъект Российской Федерации	ГОРОД МОСКВА
5	Улица (проспект, переулок и т.д.)	УЛИЦА КОККИНАКИ
6	Дом (владение и т.п.)	6
7	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	2167700179953 25.05.2016
Сведения о регистрации
8	Способ образования	Создание юридического лица до 01.07.2002
9	ОГРН	1027739138624
10	Дата присвоения ОГРН	02.09.2002
11	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	1027739138624 02.09.2002
Сведения о регистрирующем органе по месту нахождения юридического лица
12	Наименование регистрирующего органа	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
13	Адрес регистрирующего органа	125284, г. Москва, Хорошевское ш., 12А
14	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	07.09.2002
Сведения об учете в налоговом органе
15	ИНН	7704045427
16	КПП	771401001
17	Дата постановки на учет	16.04.2008
18	Наименование налогового органа	Инспекция Федеральной налоговой службы № 14 по г.Москве
19	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	2087799306912 24.06.2008
Сведения о регистрации в качестве страхователя в территориальном органе Пенсионного фонда Российской Федерации
20	Регистрационный номер	087201083133
21	Дата регистрации	19.08.2008
22	Наименование территориального органа Пенсионного фонда	Государственное учреждение — Главное Управление Пенсионного фонда РФ №5 по г. Москве и Московской области муниципальный район Аэропорт г.Москвы
23	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	2087799348888 20.08.2008
Сведения о регистрации в качестве страхователя в исполнительном органе Фонда социального страхования Российской Федерации
24	Регистрационный номер	773110939277011
25	Дата регистрации	16.09.2016
26	Наименование исполнительного органа Фонда социального страхования	Филиал №1 Государственного учреждения — Московского регионального отделения Фонда социального страхования Российской Федерации
27	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	2167700603893 02.11.2016
Сведения о лице, имеющем право без доверенности действовать от имени юридического лица
28	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ сведений о данном лице	1027739138624 02.09.2002

29	Фамилия	ПАРАМОНОВ
30	Имя	СЕРГЕЙ
31	Отчество	ВАСИЛЬЕВИЧ
32	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	1027739138624 02.09.2002
33	Должность	и.о.президента
34	ГРН и дата внесения в ЕГРЮЛ записи, содержащей указанные сведения	1027739138624 02.09.2002
Сведения о записях, внесенных в Единый государственный реестр юридических лиц
1
35	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	1027739138624 02.09.2002
36	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	(Р17001) Внесение в ЕГРЮЛ сведений о ЮЛ, созданном до 01.07.2002
37	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Межрайонная инспекция Министерства Российской Федерации по налогам и сборам №39 по г. Москве

	Сведения о свидетельстве, подтверждающем факт внесения записи в ЕГРЮЛ
38	Серия, номер и дата выдачи свидетельства	77 7637680 02.09.2002
2
39	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2087799038314 16.04.2008
40	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	(РН0003) Внесение изменений в учредительные документы НКО (по документам из Росрегистрации)
41	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве

	Сведения о документах, представленных при внесении записи в ЕГРЮЛ
42	Наименование документа	Распоряжение
43	Номер документа	1331-р
44	Дата документа	01.04.2008

45	Наименование документа	РН0003 Заявление об изм.сведений, вносимых в учред.докум. НО

46	Наименование документа	Протокол общего собрания участников ЮЛ
47	Номер документа	1
48	Дата документа	21.12.2007

49	Наименование документа	Устав юридического лица
50	Дата документа	21.12.2007

51	Наименование документа	Документ об уплате государственной пошлины
52	Номер документа	54
53	Дата документа	08.08.2007

	Сведения о свидетельстве, подтверждающем факт внесения записи в ЕГРЮЛ
54	Серия, номер и дата выдачи свидетельства	77 011198243 16.04.2008
3
55	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2087799306912 24.06.2008
56	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений об учете в налоговом органе
57	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
4
58	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2087799348888 20.08.2008
59	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ПФ РФ
60	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
5
61	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2087799351418 26.08.2008
62	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ПФ РФ
63	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
6
64	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700152882 14.05.2016
65	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение изменений, в связи с переименованием (переподчинением) адресных объектов
66	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
7
67	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700179953 25.05.2016
68	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение изменений, в связи с переименованием (переподчинением) адресных объектов
69	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
8
70	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700392341 18.09.2016
71	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ФСС РФ
72	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
9
73	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700504959 04.10.2016
74	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ФСС РФ
75	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
10
76	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700603893 02.11.2016
77	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ФСС РФ
78	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве
11
79	ГРН и дата внесения записи в ЕГРЮЛ	2167700699230 23.11.2016
80	Причина внесения записи в ЕГРЮЛ	Внесение сведений о регистрации в ФСС РФ
81	Наименование регистрирующего органа, которым запись внесена в ЕГРЮЛ	Управление Федеральной налоговой службы по г.Москве

Недостоверные данные о юридическом адресе в ЕГРЮЛ

Дата публикации: 21.09.2018 13:52

Как Вам известно информация, которая содержится в Едином государственном реестре юридических лиц (ЕГРЮЛ) является общедоступной и может приниматься к сведению как контрагентами юридических лиц, так и кредитными организациями. Ранее этому факту никто не уделял особенного внимания и тем более никто не осуществлял мониторинг сведений, содержащихся в выписке ЕГРЮЛ, на систематической основе, которую кстати можно скачать на официальном сайте ФНС России. Теперь же в связи с изменениями в Федеральном законе от 8 августа 2001 г. №129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей» налоговые органы получили право вносить дополнительные сведения в ЕГРЮЛ о недостоверности данных, содержащихся в Реестре, в первую очередь речь, кончено, идет о юридическом адресе. Таким образом, такая запись может негативно сказаться на репутации организации. Более того, банк, в котором обслуживается данная организация, имеет право применить санкционные меры по Федеральному закону №115-ФЗ от 7 августа 2001 г. «О противодействии легализации (отмыванию) доходов, полученных преступным путем, и финансированию терроризма», что может привести к «блокировке счета».

В целях избежания описанных ситуаций целесообразно вести мониторинг сведений в ЕГРЮЛ по Вашей компании на систематической основе (например, не реже одного раза в месяц).

Запись о недостоверности содержащихся в ЕГРЮЛ сведений о юридическом лице вносится регистрирующим органом (далее — ФНС) в ЕГРЮЛ в следующих случаях:

1. ФНС установила недостоверность определенных сведений, содержащихся в ЕГРЮЛ после проведения проверки по специальной процедуре (п. 6 ст. 11 Федерального закона от 08.08.2001 №129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей» (далее – Федеральный закон №129-ФЗ).

Данная проверка проводится в связи с поступлением в регистрирующей орган любой объективной информации о том, что сведения в ЕГРЮЛ не соответствуют действительности, если такая информация вызывает обоснованные сомнения в достоверности сведений Реестра.

Если ФНС придет к выводу о недостоверности сведений, она обязана отправить юридическому лицу уведомление о необходимости представить либо новые достоверные сведения, либо доказательства достоверности прежних сведений. Если таковые не представлены (либо доказательства неубедительны), то ФНС вносит в ЕГРЮЛ запись о недостоверности.

2. В ФНС поступило заявление от физического лица о недостоверности сведений о нем лично, содержащихся в ЕГРЮЛ по форме утвержденной приказом №ММВ-7-14/72.

В этом случае п. 5 ст. 11 Федерального закона №129-ФЗ предполагает автоматическое внесение записи о недостоверности, без дополнительной проверки, при условии, что заявление физического лица соответствует установленной форме.

При наличии в ЕГРЮЛ записи о недостоверности сведений соответствующая информация будет отражена в выписке в показателе «Дополнительные сведения», размещаемом в разделе, содержащем сведения, в отношении которых в ЕГРЮЛ внесена вышеназванная запись.

Внесение записи о недостоверности сведений о юридическом лице в ЕГРЮЛ вызывает ряд неблагоприятных последствий как для самой организации, к которой относится запись, так и для связанных с этой организацией лиц. ФНС вправе отказать в государственной регистрации, связанных с включением в ЕГРЮЛ сведений об участнике (учредителе) организации или о лице, имеющем право без доверенности действовать от имени организации, если:

— данное лицо имеет право без доверенности действовать от имени такой организации, в отношении которой уже содержится запись о недостоверности сведений;

— данное лицо владеет 50% и более голосов от общего количества голосов в таком ООО, о котором в ЕГРЮЛ уже содержится запись о недостоверности сведений.

При наличии в ЕГРЮЛ сведений, в отношении которых внесена запись об их недостоверности, в течение более чем шести месяцев с момента внесения такой записи у регистрирующего органа имеется право исключить юридическое лицо из ЕГРЮЛ в порядке ст. 21.1 Федерального закона №129-ФЗ.

Также, запись о недостоверности сведений о юридическом лице обязательно вносится в Единый федеральный реестр сведений о фактах деятельности юридических лиц.

Автор: Харисов Игорь Фанзилович, руководитель Центра финансового мониторинга компании Ю-Питер Консалтинг.

Сведения о регистрации юридических лиц

Сведения о регистрации юридического лица — это данные об организациях, состоящих в специальном государственном реестре. Эта статья о том, как формируется этот реестр, какие существуют способы регистрации юридических лиц и других аспектах государственной регистрации.

Закон, регламентирующий порядок подачи и состав сведений о юридических лицах — это ФЗ от 08.08.2001 № 129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц»

Сведения, содержащиеся в ЕГРЮЛ

наименование;
дата создания;
местонахождение;
сведения об учредителях;
организационно-правовая форма;
способ образования;
сведения о правопреемстве;
сведения о ликвидации;
способ прекращения деятельности;
сведения о единоличном органе;
сведения о выданных лицензиях;
коды видов деятельности;
ИНН;
сведения о филиалах и представительствах

По сложившейся практике после того, как ФНС получит все эти данные, а компания подаст заявление о регистрации, коммерческая организация получает право законно вести свою деятельность. Согласно закону РФ, именно с этого момента компания получает статус юридического лица. Государственная регистрация даёт возможность контролировать хозяйственную деятельность и исключить незаконное предпринимательство.

Многим специалистам требуется получить подробные сведения о различных лицах: компаниях и индивидуальных предпринимателях, с которыми предстоит сотрудничать. Или эти юридические лица или индивидуальные предприниматели уже состоят в хозяйственных отношениях с этими компаниями. Такие сведения будут очень полезны в случае необходимости избежать налоговой ответственности, при возникновении налогового спора.

Как получить сведения о государственной регистрации юридического лица

Делается это очень просто: необходимо заказать выписку из ЕГРЮЛ, где располагаются данные занесённые туда в момент, когда проводилась регистрация юридических лиц.

Сделать это можно одним из следующих способов:

лично, через районную ИФНС;
через госуслугу ФНС по предоставлению сведений и документов, содержащихся в ЕГРЮЛ, через сайт nalog.ru
Через раздел Выписка ЕГРЮЛ в СПАРКе

Информация о юридическом лице является общедоступной и подлежит выдаче по требованию любого заинтересованного лица. Единственное условие её получения — внесение платы за предоставление госуслуги при заказе бумажной версии. Если вы заказываете электронный документ, например, в СПАРК, то оплата не требуется. Кстати, в ЕГРЮЛ есть и сведения, доступ к которым ограничен. К ним относится информация о документах, удостоверяющих личность физического лица, а также телефон генерального директора, домашний адрес и телефон индивидуального предпринимателя (ст. 6 Закона о госрегистрации).

Как получить сведения из ЕГРЮЛ в СПАРКе

Заказать выписку из ЕГРЮЛ в СПАРКе очень просто:

Ввести в поиске название юридического лица.
В открывшемся меню нажать на раздел «Выписка из ЕГРЮЛ».
Заказать выписку в удобном для вас формате, после чего выписка придёт вам по электронной почте.

Что такое идентификатор юридического лица? | Управление юридическим лицом

Помимо номеров EIN, TIN и D-U-N-S.

Идентификатор юридического лица (LEI) — это 20-значный код, разработанный Global Legal Entity Identifier Foundation (GLEIF) ^{, чтобы помочь компаниям, оказывающим финансовые услуги, соответствовать требованиям «Знай своего клиента» (KYC).}

Проблема, которую пытается решить код LEI.

Глобальный идентификатор юридического лица пытается достичь двух целей:

Улучшить управление рисками для компаний, оказывающих финансовые услуги, и
Повышение целостности рынка между контрагентами.

Право собственности и даже существование юридических лиц непрозрачно, особенно при трансграничных сделках.

Любой, кто занимается бизнесом, должен знать, что юридическое лицо не является мошенником и имеет право вести бизнес. Даже малый и средний бизнес может состоять из сложной корпоративной структуры. Важно знать каждое юридическое лицо в структуре контрагента.

Отсутствие стандартизации, особенно трансграничной, увеличивает транзакционные издержки и замедляет сделки.

Фонд GLEIF пытается решить эти проблемы, присваивая каждой организации новый код LEI. Он также пытается захватить материнскую и дочернюю компании.

Идентификаторы юридических лиц в США

Код GLEIF LEI является частью более широкой концепции идентификаторов юридических лиц . В Соединенных Штатах, например, есть четыре основных идентификатора юридических лиц для юридических лиц:

Федеральный идентификационный номер работодателя (EIN или FEIN),
Государственный регистрационный номер,
ИНН (для индивидуальных предпринимателей) и
Номер D-U-N-S (от Dun & Bradstreet).

Идентификационный номер трудоустройства (EIN)

Налоговая служба (IRS) выдает федеральные идентификационные номера работодателей ( EIN ) коммерческим предприятиям. Субъекты хозяйствования должны подать заявку на получение EIN, если эти утверждения верны:

В компании сотрудников ,
Бизнес — это корпорация или товарищество , в которое входят общества с ограниченной ответственностью,
Компания подает определенные типы налоговых деклараций: «Работа, акцизы или алкоголь, табак и огнестрельное оружие»,
Предприятие удерживает доход, не связанный с заработной платой, иностранцам-нерезидентам,
У компании есть план Кио, или
Бизнес связан с трастами ^{, поместьями, инвестиционными фондами ипотечного кредитования недвижимости, некоммерческими организациями, фермерскими кооперативами или администраторами планов.}

Номера хозяйствующих субъектов, присвоенные Государственными секретарями

Многие государственные секретари выдают идентификаторы юридического лица предприятиям, зарегистрированным или зарегистрированным в этих штатах. Калифорния, например, говорит:

Идентификационный номер, присвоенный юридическому лицу Государственным секретарем Калифорнии во время регистрации. Номер корпорации — это 7-значное число с буквой C в начале. Номер компании с ограниченной ответственностью и компании с ограниченной ответственностью — это 12-значное число без буквы в начале.

Эти государственные номера не стандартизированы. Они также включают любую информацию о владельце, просто зарегистрированного агента для обслуживания процесса.

ИНН

Налоговый идентификационный номер (ИНН) технически представляет собой класс идентификационных номеров. Все EIN являются TIN, но не все TIN являются EIN.

Тем не менее, большинство профессионалов в области юридических лиц (юристы, банкиры и бухгалтеры) используют ИНН для обозначения налоговой идентификации физического лица.Для большинства граждан США их ИНН — это номер социального страхования (SSN). Для индивидуальных предпринимателей это означает, что их SSN — это их ИНН.

Конечно, индивидуальные предприниматели являются наиболее распространенным типом хозяйствующих субъектов.

А как насчет компаний с ограниченной ответственностью с одним участником? Эти LLC зарегистрированы в штате и имеют только одного владельца. Как правило, они пользуются защитой организации, получающей пособие, и не принимаются во внимание для целей налогообложения. Какой идентификатор юридического лица они используют? Это зависит.См. Это руководство IRS для получения дополнительной информации об идентификаторах для компаний с ограниченной ответственностью с одним участником.

Номер D-U-N-S

Номер Dun & Bradstreet или номер D-U-N-S (DUNS) — это номер, выданный частным образом компанией Dun & Bradstreet (D&B). ^{Номер D-U-N-S — это уникальный 9-значный номер, доступный любому бизнес-субъекту, который подает заявку на получение номера в D&B.}

Эти четыре типа идентификаторов объектов являются наиболее распространенными. В США больше идентификаторов юридических лиц.

LEI и право собственности.

Одна из основных проблем с существующими идентификаторами юридических лиц заключается в том, что они идентифицируют только рассматриваемое юридическое лицо. Проверить информацию о владельце может быть довольно сложно. Фонд GLEIF способствует прозрачности в отношении собственности, проводя различие между чисто биографическими данными (данные «Уровня 1») и данными о собственности (данные «Уровня 2»).

Информация уровня 2 указывает, «кто кем владеет».

Набор данных LEI, вероятно, еще недостаточно богат для создания полных корпоративных организационных диаграмм.Это по-прежнему хорошее место для начала для организаций, включенных в набор данных LEI.

Заключение.

Номер LEI от Global Legal Entity Identifier Foundation — это последняя попытка стандартизации универсального номера для идентификации юридических лиц. Еще неизвестно, получит ли он поддержку за пределами глобальных финансовых транзакций.

Включение информации о собственности является важным вкладом фонда GLEIF.

Идентификаторы юридических лиц являются неотъемлемой частью управления юридическими лицами.До тех пор, пока не будет единого идентификатора юридического лица, американские компании должны будут отслеживать EIN, государственный регистрационный номер, номер D-U-N-S и, возможно, номер LEI для каждого юридического лица в корпоративном семействе.

Программное обеспечение

Entity Management — лучший способ управлять всеми идентификаторами юридических лиц.

Информация о документах, поданных в IFNS 46. Как узнать результат регистрации ООО? Порядок и документы

Регистрация вашей компании — процедура, которая часто приводит к затруднениям.От них никто не застрахован, и каждый конкретный случай требует своего личного решения. Единственное, что объединяет все те десятки и сотни ежедневных регистраций компаний, которые проходят через основной регистрирующий орган капитала, — это необходимость участия в них специалистов — будь то прямое или косвенное, а участие -.

Услуги	Стоимость
Подача документов по доверенности на регистрацию	1 000 руб.
Получение комплекта учетных документов	1 000 руб.
Проверка документов после поступления на предмет ошибок в налоговом органе	от 800 рублей
Подача документов по доверенности на исправление ошибки после регистрации	1 000 руб.
Подготовка и подача заявления в ФНС о передаче и внесении новых паспортных данных в Единый государственный реестр юридических лиц / ЕГРИП	1 000 руб.
Консультации и помощь в проверке комплектности регистрационных документов	от 500 рублей
Узнать причину отказа в случае отказа в регистрации *	500 руб.
Помощь в получении консультаций для юридических лиц или индивидуальных предпринимателей	от 500 рублей
Получение выписки из Единого государственного реестра юридических лиц	1500 руб.
Получение дубликатов через прокси **	от 2000 рублей

Самостоятельная регистрация компании тоже возможна, но если вы приступили к этой процедуре без достаточного опыта и знаний, на определенном этапе вам может понадобиться помощь.Предлагаем Вам юридическую помощь в решении любых вопросов и сложностей при регистрации компании в налоговой инспекции, а также при проведении иных регистрационных действий в МИФНС № 46.

Информация и документы

Доверенность от заявителя.
Решение об отказе в государственной регистрации *.
Наименование юридического лица.
ОГРН (для получения выписки из Единого государственного реестра юридических лиц).
Квитанция о приеме документов, представленных заявителем в регистрирующий орган **.
Полный адрес юридического лица ***.

Дополнительная информация

Кратко о МИФНС № 46

С января 2004 года налоговые органы проводят официальную регистрацию организаций и предпринимателей в Российской Федерации. Эти изменения в свое время были связаны с необходимостью централизации контрольных функций и ужесточения налогового надзора за работой многочисленных коммерческих предприятий.

В Москве основной организацией, имеющей право осуществлять любые корпоративные процессы в работе частных предпринимателей и компаний, является Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы №46 в Москве. Этот орган налогового контроля наделен довольно серьезными функциями в области контроля законности и правильного внесения всех видов изменений в деятельность юридических лиц, зарегистрированных в Москве.

МИФНС № 46 также контролирует взаимоотношения между бизнес-сообществом и действующими органами налоговой инспекции, у которых есть свои требования и устоявшиеся правила, которым должны следовать все юридические лица. лица и граждане, прошедшие процедуру регистрации.

Кратко о МИФНС № 46

Если заявитель правильно заполнил все документы и подал заявление в ФНС, то решение о регистрации ООО принимается в течение 5 дней.

Уважаемые читатели! В статье рассказывается о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай индивидуален. Если вы хотите узнать, как решит вашу проблему — обратитесь к консультанту:

ЗАЯВКИ И ЗВОНКИ ПРИНИМАЮТСЯ 24/7 И БЕЗ ДНЕЙ .

Быстро и БЕСПЛАТНО !

В течение 1 рабочего дня после принятия положительного решения заявитель уведомляется об этом лично или через Интернет-ресурсы.

Представитель участника может получить квитанцию при наличии нотариально заверенной квитанции.

Информация из Единого государственного реестра юридических лиц станет основой для переговоров с контрагентами и принятия других важных коммерческих решений.

На сайте

Узнать, было ли зарегистрировано ООО, можно на сайте ФНС. Информацию из Единого государственного реестра юридических лиц от 15.09.2015 могут использовать любые компании в своих информационных системах.

Для получения информации об ООО необходимо:

на учете в ФНС;
получить реквизиты доступа к реестру юридических лиц.

Документы можно подавать в электронном виде и копировать на электронный носитель.Государственные и муниципальные органы власти имеют право получать эту информацию бесплатно. Для граждан и юридических лиц услуги ФНС платные.

Готовность документов и другой важной информации можно получить с учетом Постановления Правительства № 462. Абонентское обслуживание юридического лица по предоставлению общедоступной информации в год составит 150 тыс. Руб.

За разовое получение информации в полном объеме комиссия составит 50 тыс. Руб.За разовое получение обновленной информации — 5 тыс. Руб.

Информация из Единого государственного реестра юридических лиц через сеть Интернет предоставляется на основании запроса, форма которого утверждена приказом ФНС от 15.01.2015 5н.

Следует указать:

информация о компании;
информация, которую заявитель желает знать.

Органы государственной власти и муниципальные образования заполняют запрос в соответствии с Приказом ФНС от 15 февраля 2015 года.Такая информация также выдается для внебюджетных фондов, арбитражных судов и судов общей юрисдикции.

Электронный запрос устанавливает атрибуты доступа к базам данных EGUL, в том числе:

имя получателя;
;
срок действия пароля (для юридических и физических лиц — 1 год) и комбинация цифр, позволяющая подтвердить реальность пользователя ресурса ФНС.

Информация о доступе к Единому государственному реестру юридических лиц отправляется на адрес электронной почты заявителя.

Сюда входят:

Уведомление об отправке.
Пароли (подробности).
(файлы в формате * p12).
Инструкция по настройке атрибутов и работе с информацией и памяткой.

Пароль для государственных и муниципальных органов не имеет срока действия. Начать следует с раздела «Доступ к базе данных Единого государственного реестра юридических лиц и Единого государственного реестра юридических лиц».Вы также можете отслеживать статус регистрации там.

Единый государственный реестр юридических лиц вправе проверить достоверность полученной информации. Сделать это он может как по собственной инициативе, так и по желанию желающего.

Срок проверки достоверности предоставленной информации — не более 1 месяца.

В настоящее время приостановлена регистрация, что также внесено в реестр юридических лиц.

результаты

Результатом запроса на получение информации из Единого государственного реестра юридических лиц будет справка или выписка с информацией об ООО, либо отказ в получении информации.

В первом случае контрагент выясняет статус компании: находится ли она в процессе банкротства или успешно занимается коммерческой деятельностью.

Выписка также необходима для судопроизводства. Он понадобится при подаче искового заявления и должен быть составлен не позднее, чем за 30 дней до дня обращения в арбитражный суд (АПК РФ — п. 9 ч. 1 ст. 126).

Дальнейшие действия

Они зависят от цели обращения в Единый государственный реестр юридических лиц.Если выписка получена в судебное разбирательство, то нужно подготовить исковое заявление по правилам АПК РФ — статьи 125, 126.

Когда информация составляется для обеспечения надежности делового партнера, последующие решения уже зависят от компании-заявителя и ее коммерческой политики.

Что делать в случае поломки?

Предоставляется письменно.

Необходимо изучить ответ ФНС и определить причину:

В регистрации компании может быть отказано, если предоставлен неполный пакет документов и заявитель своевременно не представил недостающие свидетельства и другую письменную информацию.
Распространенной причиной отказа является неправильное заполнение заявки или предоставление недостоверной информации.

Отказ в предоставлении информации о другом предприятии — при выдаче выписки из Единого государственного реестра юридических лиц, может быть связано с тем, что такое предприятие действует незаконно, без надлежащей регистрации.

Интерфероны: успех в противовирусной иммунотерапии

Реферат

Интерфероны (IFN) — это гликопротеины с сильной противовирусной активностью, которые представляют собой одну из первых линий защиты организма от вторжения патогенов.Эти белки классифицируются на три группы, IFN типа I, II и III, в зависимости от структуры их рецепторов на поверхности клетки. Благодаря своей способности модулировать иммунные реакции, они стали привлекательными терапевтическими вариантами для борьбы с хроническими вирусными инфекциями. В сочетании с другими лекарственными препаратами ИФН типа I считаются «стандартом лечения» при подавлении инфекций гепатита С (ВГС) и гепатита В (ВГВ), в то время как ИФН типа III дает обнадеживающие результаты в качестве лечения инфекции ВГС в клинической фазе III. испытания.Однако, несмотря на свою эффективность, использование интерферонов в качестве лечения не лишено осторожности. IFN — это такие мощные цитокины, которые влияют на широкий спектр типов клеток; в результате пациенты обычно испытывают неприятные симптомы, при этом у некоторого процента пациентов отмечаются общесистемные эффекты. Таким образом, за пациентами, получающими ИФН, требуется постоянный мониторинг для достижения целей лечения, заключающихся в подавлении вирусной инфекции и поддержании качества жизни.

Ключевые слова: Противовирусная терапия, IFN-α / β, IFN-γ, IFN-λ

1.Введение

Интерфероны (IFN) были впервые описаны в 1957 году как гетерогенный класс растворимых гликопротеинов с сильной противовирусной активностью. Индукция их экспрессии происходит в ответ на вирусную или бактериальную инфекцию. IFN подразделяются на три типа IFN: I, II и III типы, в зависимости от структуры их рецепторов на поверхности клеточной мембраны. Благодаря их способности модулировать иммунные ответы, они были рассмотрены в качестве варианта лечения нескольких видов рака и аутоиммунных заболеваний ().С развитием рекомбинантных ИФН, ИФН становятся еще более привлекательными терапевтическими вариантами, поскольку их предложение больше не ограничено. Вследствие клинических неудач в борьбе с хронической вирусной инфекцией с использованием только противовирусных препаратов из-за образования штаммов, устойчивых к лекарствам, варианты лечения, такие как IFNs, которые нацелены на иммунный ответ хозяина, а не на специфические вирусные белки, становятся важным компонентом схемы лечения . Действительно, в последние годы ИФН типа I стали частью стандартного лечения инфекций ВГС и ВГВ, и появления устойчивых к ИФН вирусных субпопуляций не наблюдалось.Кроме того, растет интерес к тестированию противовирусной эффективности нового члена IFN, IFN типа III, при инфекции HCV на основании того факта, что рецептор IFN типа III более ограничен в своей экспрессии и присутствует в гепатоцитах. В этом обзоре мы обсудим биологию и противовирусную активность IFN, а также их использование в противовирусной терапии заболеваний человека.

Таблица 1

Текущие одобренные FDA терапевтические агенты IFN

αn3 HCV для лечения множественного склероза Интерфероны I типа: интерферон-альфа / бета (IFN-α / β)

2.1. ИНТЕРФЕРОНЫ ТИПА I СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ

IFN типа I относятся к семейству α-спиральных цитокинов класса II, включая IFN-γ, IFN-λ (IFN типа III), IL-10 и несколько гомологов IL-10 (IL- 19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24 и ИЛ-26). IFN типа I могут продуцироваться всеми ядросодержащими клетками в ответ на вирусные или микробные инфекции. У человека семейство IFN типа I состоит из 12 подтипов IFN-α, кодируемых 14 генами, IFN-β, кодируемого одним геном IFNB , и IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω [1].В этом обзоре мы сосредоточимся на двух хорошо охарактеризованных IFN типа I, IFN-α и IFN-β. Все IFN типа I передают сигнал путем связывания с одним и тем же гетеродимерным рецептором IFNα / β рецептором (IFNAR). IFNAR экспрессируется почти всеми типами клеток и состоит из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2, которые связаны с тирозинкиназой 2 (TYK2) и янус-киназой 1 (JAK1) соответственно. Связывание с IFNAR приводит к активации TYK2 и JAK1, которые фосфорилируют остатки тирозина в цитоплазматических доменах IFNAR, создавая, таким образом, стыковочные сайты для сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT) (STAT1, STAT2 и STAT3 в большинстве типов клеток), которые являются затем направляется JAK для фосфорилирования.Фосфорилированные STAT (pSTAT) образуют гомодимеры или гетеродимеры и перемещаются в ядро. Гомодимер pSTAT1 связывается с гамма-активированной последовательностью (GAS, TTCNNNGAA) в промоторной области генов, стимулированных интерфероном (ISG), и инициирует транскрипцию этих генов-мишеней, в то время как гомодимер, образованный pSTAT3, активирует транскрипцию генов, содержащих энхансерную последовательность STAT3. -обвязочный элемент. Фосфорилированные STAT1 и STAT2 образуют гетеродимер, который приводит к рекрутированию IRF9 и образованию комплекса генного фактора 3, стимулированного IFN (ISGF3).Этот комплекс затем переносится в ядро и связывается с IFN-стимулированными ответными элементами (ISRE) в промоторной области IFN-чувствительных генов (ISG), чтобы инициировать транскрипцию генов, которые имеют решающее значение для противовирусной активности типа I () [2, 3]. В дополнение к STAT1, STAT2 и STAT3 было показано, что IFN типа I может также активировать STAT4, STAT5 и STAT6 в определенных типах ячеек [4]. Активация JAK также может индуцировать несколько альтернативных путей передачи сигналов, включая пути PI3K, NF-kB и MAPK, которые дополнительно усиливают силу и величину передачи сигналов IFN I типа.

Канонические сигнальные пути интерферона

IFN типа I, II и III связываются со своими специфическими рецепторами на клеточной мембране и запускают сигнальный путь JAK-STAT. В то время как типы I и III могут фосфорилировать как STAT1, так и STAT2 с образованием ISGF3 и GAF, которые связываются с ISRE и GAS соответственно в промоторной области отвечающих генов, IFN типа II может фосфорилировать только STAT1 и индуцировать экспрессию генов с GAS в промоторной области.

2.2. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

IFN типа I индуцирует ряд белков, которые препятствуют репликации вируса, чтобы ограничить и ограничить распространение вируса от клетки к клетке [5, 6].2’ – 5’-олигоаденилатсинтетаза (OAS) — это фермент, индуцируемый IFN типа I, который активирует латентную нуклеазу RNaseL, которая затем опосредует деградацию вирусной РНК. Другой индуцированный фермент, РНК-активированная протеинкиназа (PKR), член семейства эукариотических факторов инициации 2α, предотвращает рециркуляцию гуанидиндифосфата, который, в свою очередь, блокирует трансляцию вирусной РНК. Другими заметными антивирусными белками, индуцируемыми IFN типа I, являются GTPазы устойчивости к миксовирусу (Mx), которые ограничивают локализацию вирусного нуклеокапсида, стимулируемый интерфероном ген 15 (ISG15) и белок с трехчастичным мотивом (TRIM), которые препятствуют высвобождению вирусных частиц, а также APOBEC3, белок, который вызывает гипермутацию вирусной ДНК.Чтобы ограничить и локализовать инфекцию, IFN типа I также могут активировать механизм апоптоза для уничтожения инфицированных вирусом клеток путем активации лиганда Fas (FasL), PDL-1 и TRAIL. Помимо активации противовирусного механизма в инфицированных клетках, IFN типа I также может ограничивать вирусную инфекцию, модулируя как врожденный, так и адаптивный иммунитет. IFN типа I непосредственно активируют NK-клетки, чтобы усилить их цитотоксичность, устранить инфицированные клетки и ограничить инфекцию. Однако полное устранение внутриклеточной инфекции патогенами требует активации адаптивного иммунного ответа, и IFN типа I играют активную роль в этом процессе активации.IFN типа I способствуют созреванию дендритных клеток (DC), которые способствуют дифференцировке CD4 ⁺ Т-клеток в клетки Th2 или Th3 [5, 6]. Исследования показали, что опытные APC с IFN типа I способны к перекрестной презентации и стимулировать наивные CD8 ⁺ Т-клетки, что приводит к клональной экспансии и пролиферации. Эти опытные ДК IFN типа I обладают повышенной экспрессией хемокинов, которые привлекают NK, T и B-клетки к месту инфекции, и IL-15, который важен для поддержания клеток памяти NK и CD8 ⁺.Все эти внутренние и внешние эффекты IFN типа I подготавливают иммунную систему хозяина к выработке эффективного ответа против внутриклеточных патогенов.

2.3. IFN-α КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИЯХ

Хроническая инфекция ВГС представляет собой серьезную проблему для здоровья, и во всем мире инфицировано около 180 миллионов человек. В то время как более 80% хронической инфекции ВГС протекает бессимптомно, у 5–30% инфицированных пациентов развивается цирроз и иногда развивается тяжелое заболевание печени, включая кровотечение из варикозно расширенных вен и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).В настоящее время существует несколько препаратов, направленных на репликацию вируса, которые были одобрены FDA для клинического использования. Однако из-за высокой распространенности штаммов ВГС с лекарственной устойчивостью, последствий беспорядочной РНК-полимеразы, лечение только противовирусными препаратами было менее эффективным, хотя новые противовирусные препараты выглядят более многообещающими [7]. Обладая обширной противовирусной активностью, рекомбинантный IFN-α был впервые использован для лечения HCV в 1986 году. Однако из-за быстрой абсорбции, короткого периода полувыведения и быстрого выведения почками результат был менее желательным, даже с добавлением аналог нуклеозидов рибавирин.Чтобы обеспечить более медленное всасывание и поддержание устойчивого и стабильного уровня в крови, пегилированный IFN, синтезируемый путем присоединения фрагмента полиэтиленгликоля (PEG), был введен в клинику в 2001 году [8, 9]. Это изменение было менее травматичным для пациентов, поскольку потребовалось только еженедельное введение IFN типа I вместо инъекции три раза в неделю. В настоящее время общепринятым стандартным лечением хронической инфекции HCV является еженедельная подкожная инъекция пегилированного IFN-α (PEG-IFN-α) с ежедневным пероральным приемом рибавирина.Целью лечения является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) с неопределяемой РНК HCV к концу периода лечения. Лечение PEG-IFN-α / рибавирином при инфекции HCV дает очень желаемые результаты. Примерно 80% пациентов достигают УВО в конце периода лечения. В настоящее время для лечения ВГС доступны два PEG-IFN-α, доступных для клинического использования, IFN-α2a и IFN-α2b. Хотя подтип IFN-α2 имеет более низкое сродство связывания со своим рецептором, что связано с более низкой антипролиферативной активностью, нет никакой разницы в противовирусном эффекте по сравнению с другими подтипами [10].Однако сравнение IFN-α2a и IFN-α2b по эффективности в терапии HCV дало противоречивые результаты, которые можно объяснить разными режимами дозирования (т.е. фиксированными для PEG-IFN-α2a и основанными на массе для PEG-IFN-α2b). и немного другая дозировка рибавирина. Более того, история лечения субъектов ВГС может повлиять на интерпретацию результатов в этих испытаниях, поскольку многие пациенты с ВГС коинфицированы другими патогенами, включая ВИЧ, и эти сочетанные инфекции могут повлиять на результат лечения [11].

Несмотря на успех, лечение IFN часто сопровождается нежелательными системными побочными эффектами, поскольку практически все типы клеток экспрессируют IFNAR. Общие побочные эффекты, вызываемые IFN-α, включая усталость, головную боль, гипертермию, миалгию, озноб и психиатрические симптомы. Анемия, одна из распространенных гематологических аномалий, наблюдаемых во время лечения, в основном вызывается рибавирином, в то время как нейтропения и тромбоцитопения являются результатом лечения IFN-α [12]. В зависимости от тяжести симптомов может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.Из-за потенциальных системных побочных эффектов другие молекулы IFN, в том числе альбумин-IFN-α, IFN-λ (подробно обсуждается далее в этом обзоре) и консенсусный IFN-α, изучаются как потенциальные кандидаты на замену PEG-IFN. -α. Альбумин IFN-α2b является продуктом слияния гена с генами IFN-α и сывороточного альбумина человека. Это молекула массой 85,7 кДа, которая сохраняет противовирусные свойства IFN-α с 6-дневным периодом полувыведения, который в 2–4 раза больше, чем PEG-IFN-α [13]. Длительный период полувыведения альбумина IFN-α позволяет использовать 2-недельный или даже 4-недельный режим дозирования, который может ограничить частоту побочных эффектов, связанных с IFN-α.Хотя исследование фазы I / II показало многообещающие результаты, результаты исследования фазы III вызвали опасения относительно безопасности альбумина IFN-α из-за увеличения частоты не только общих побочных эффектов, связанных с IFN-α, но и легочных осложнений по сравнению с группы лечения PEG-IFN-α2a. Как следствие, заявка на одобрение FDA была отклонена [14, 15].

Консенсусный IFN (CIFN) представляет собой рекомбинантный белок консенсусного гена, который состоит из наиболее часто встречающихся аминокислот из нескольких подтипов IFN типа I.Было показано, что CIFN имеет в 10–100 раз более высокую противовирусную активность по сравнению со стандартным IFN-α, что позволяет использовать более низкий режим дозирования и потенциально ограничивает частоту побочных эффектов типа IFN-α. Однако, наряду с более сильной противовирусной активностью, CIFN все еще имеет недостатки рекомбинантного IFN-α, то есть быстрое всасывание, короткий период полувыведения и быстрое выведение почками. Таким образом, пациентам требуется ежедневная инъекция для поддержания УВО. Раннее исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности CIFN, показало, что монотерапия CIFN дает более высокий уровень УВО по сравнению с лечением IFN-α2b.Кроме того, в клинических испытаниях было показано, что схема лечения, сочетающая CIFN с рибавирином, эффективна при лечении пациентов, не отвечающих на PEG-IFN-α / рибавирин [16]. Основываясь на этих многообещающих результатах клинических испытаний фазы III, лечение CIFN в настоящее время одобрено в США [11, 17].

Комбинация ПЕГ-ИФН / рибавирин была стандартом лечения инфекции ВГС в течение последнего десятилетия. Однако успех лечения ограничен неоптимальными показателями УВО у резистентных к лечению пациентов, плохой переносимостью и обременительным режимом лечения.Были предприняты огромные усилия по оптимизации схемы лечения ВГС в надежде преодолеть ограничения лечения ПЕГ-ИФН / рибавирином. Полученные к настоящему времени обширные знания о жизненном цикле ВГС стимулировали разработку противовирусных агентов прямого действия (DAA), которые нацелены на вирусные белки, чтобы препятствовать их репликации. Существует четыре основные группы DAA, ингибиторы протеазы NS3 / 4A (ИП), ингибиторы нуклеозидной полимеразы NS5B (NPI), ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B (NNPI) и ингибиторы NS5A.В 2011 году два ИП, телапревир и боцепревир были одобрены FDA, и при использовании в сочетании с лечением ПЭГ-ИФН / рибавирин значительно повысили частоту УВО у пролеченных пациентов. В настоящее время проходят клинические испытания несколько многообещающих ПППД для изучения их эффективности в качестве монотерапии или в сочетании с рибавирином или ПЭГ-ИФН / рибавирином. Хотя некоторые из них проявляли гепатотоксичность, большинство протестированных ПППД хорошо переносились и проявляли мощную противовирусную активность даже у пациентов, устойчивых к лечению. Большинство из них продемонстрировали желаемый УВО в качестве монотерапии и достигли более высокого УВО при сочетании с ПЭГ-ИФН и рибавирином [18, 19].Успех ПППД в клинических испытаниях также стимулировал разработку схемы лечения без интерферона за счет комбинирования ПППД с различными функциональными профилями. Схема лечения без IFN полезна для пациентов с плохой переносимостью IFN и / или страдающих психологическими расстройствами. В настоящее время проводятся клинические испытания, изучающие эффективность различных комбинаций ПППД в качестве терапии против ВГС. Клинические результаты на данный момент показывают, что комбинированное лечение ПППД потенциально может иметь более короткую продолжительность лечения с лучшим УВО [18].Из-за нежелательных побочных эффектов и плохого УВО схемы PEG-IFN / рибавирин будущее терапии HCV будет сосредоточено на разработке лечения без IFN в качестве стандарта лечения. Учитывая успех клинических испытаний, можно предвидеть, что такое лечение станет доступным в ближайшем будущем. Однако проблема в подходах к комбинированному лечению DAA заключается в выборе штаммов вируса, устойчивых к лекарственным средствам. Пациенты, инфицированные такими штаммами, получат только один возможный курс лечения ПЕГ-ИФН / рибавирин, поскольку резистентности к интерферону не наблюдалось.Таким образом, традиционный режим с IFN-α останется критически важным элементом терапии против HCV.

2.4. IFN-α КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГВ-ИНФЕКЦИИ

В дополнение к его использованию для лечения HCV, PEG-IFN-α2a также использовался для лечения хронической HBV-инфекции. Даже при наличии эффективной вакцины около 350–400 миллионов человек инфицированы ВГВ, что представляет собой серьезную глобальную проблему для здоровья. Считающийся нецитопатическим, HBV способен вызывать иммунные реакции и приводит к стойкому воспалению печени, которое в конечном итоге приводит к циррозу и ГЦК [20].Было показано, что ПЭГ-ИФН-α2а эффективно очищает сыворотку от е-антигена гепатита В (HBeAg), снижает частоту ГЦК и улучшает выживаемость у пациентов с хроническим ВГВ. Несколько исследований также показали, что PEG-IFN-α2a оказывает длительное влияние на сохранение отрицательного HBeAg в сыворотке крови после лечения по сравнению с аналогами нуклеозидов (NA), такими как ламивудин (LMV), адефовир (ADV), энтекавир (ETV) и телбивудин. (LdT) [21]. Несмотря на успех, использование PEG-IFN-α2a в качестве монотерапии оказалось далеко не идеальным.В дополнение к неприятным побочным эффектам, вызванным IFN-α, как упоминалось в этом обзоре, процент пациентов, у которых достигнута сероконверсия HBeAg (от HBsAg к поверхностным антителам против гепатита B (анти-HBsAg)), обычно составляет менее 35% с частотой рецидивов. 5–10% [22]. Тем не менее, поскольку побочные эффекты IFN можно контролировать путем снижения дозы или прекращения лечения, PEG-IFN-α2a по-прежнему остается стандартом лечения хронической инфекции HBV в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения [23].Чтобы улучшить результаты лечения, несколько групп исследовали возможность комбинирования PEG-IFN-α2a с NA. У HBsAg-положительных пациентов с хроническим HBV частота неопределяемой сывороточной ДНК HBV и сероконверсии была выше в группе, получавшей комбинированную терапию. Кроме того, комбинированная терапия также показала превосходство в поддержании долгосрочного клиренса HBeAg и сероконверсии после окончания периода лечения по сравнению с монотерапией PEG-IFN-α2a [24–26]. Во время лечения PEG-IFN-α2a некоторые пациенты теряют HBeAg в сыворотке, сохраняя при этом высокие уровни ДНК HBV.У этих HBeAg-отрицательных пациентов не было обнаружено слабого вирусологического и серологического ответа на лечение PEG-IFN-α2a и более высокой частоты вирусологических рецидивов. Было показано, что длительное лечение ПЭГ-ИФН-α2a по сравнению с традиционным 48-недельным режимом лечения улучшает эффективность у HBeAg-отрицательных пациентов. Кроме того, было показано, что последовательная терапия NA и PEG-IFN-α2a, монотерапия NA или PEG-IFN-α2a с последующей комбинированной терапией или монотерапией NA или PEG-IFN-α2a является многообещающим методом лечения HBsAg. отрицательные пациенты, поскольку более 50% HBsAg-отрицательных пациентов смогли ответить на лечение и достигли УВО со значительным снижением сывороточной ДНК HBV [27, 28].Поскольку эти исследования проводились с небольшой когортой, потребуется клиническое испытание со значительным количеством участников для дальнейшей проверки эффективности последовательной терапии у HBsAg-отрицательных пациентов.

2,5. IFN-β КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИИ

Хотя IFN-β наиболее широко используется для лечения рассеянного склероза, его также использовали в противовирусной терапии, поскольку было показано, что IFN-β имеет противовирусную активность, сравнимую с IFN-α. . Эффективность IFN-β в качестве альтернативного терапевтического варианта или в сочетании со стандартным лечением инфекции HCV широко исследовалась в Азии, включая Японию, Корею и Китай [29–31].Эти исследования не только доказали эффективность IFN-β в качестве терапии HCV, но также показали многообещающие результаты в преодолении блока лечения у пациентов, у которых был плохой ответ на IFN-α-2b / рибавирин. Ishikawa et al. показали, что более высокий процент пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, которые плохо реагировали на лечение IFN-α-2b / рибавирин, достиг УВО при лечении IFN-β в первые 2 недели с последующим IFN-α-2b / рибавирином по сравнению с IFN-α-2b / рибавирин отдельно. Кроме того, недавнее исследование показало, что двухнедельная предварительная терапия IFN-β / рибавирином с последующей 46-недельной терапией PEG-IFN-α / рибавирином значительно снизила вирусную нагрузку у пациентов, несущих аллель риска IL-28 , a группа, не отвечающая на лечение PEG-IFN-α / рибавирином [32].Кроме того, лечение IFN-β показало меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с IFN-α. Однако лечение IFN-β довольно обременительно, поскольку для лечения доступна только рекомбинантная форма IFN-β. Эта форма IFN-β имеет более короткий период полувыведения и требует введения один или два раза в день для достижения желаемого результата.

2.6. ИФН ТИПА I КАК ДОБАВИТЕЛЬ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Помимо сильного противовирусного агента, ИФН типа I также является мощным иммуномодулирующим средством.Таким образом, во многих исследованиях IFN типа I использовался в качестве адъюванта для повышения эффективности схемы вакцинации. Исследование, посвященное изучению эффективности IFN-α в качестве адъюванта вакцины против HBV в индукции ответа антител против HBeAg у лиц, не ответивших на вакцину, обнаружило незначительное увеличение процента пациентов, у которых вырабатывались антитела; 53% субъектов, получавших IFN-α, по сравнению с 41% в группе плацебо [33]. Однако в более недавнем исследовании включения IFN-α в схему вакцинации против HBV у здоровых субъектов не наблюдалось различий в скорости сероконверсии и Т-клеточных ответах между группами IFN-α и плацебо [34].Поскольку наблюдалась тенденция к повышению уровня активации в APC, авторы предполагают, что оценка форм IFN-α, дозировки и режима вакцинации, которые должны использоваться в таких исследованиях, необходима для точной оценки эффективности IFN-α. α в качестве адъюванта.

3. Интерферон II типа: интерферон-гамма (IFN-γ)

3.1. СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ IFN-γ

Активная молекула IFN-γ состоит из двух антипараллельных и интеркалирующих полипептидов, которые образуют двойную симметрию.Образование и сворачивание димера важны для его биологической функции и, как было показано, сохраняются среди позвоночных [35]. Хотя практически все клетки экспрессируют рецепторы IFN-γ, источник IFN-γ ограничен определенными типами клеток, а именно естественными киллерами (NK), Т-клетками и NKT-клетками. Биологическая активность IFN-γ инициируется при связывании с его рецептором, который состоит из двух лиганд-связывающих цепей IFN-γR1, уровень экспрессии которых среди клеток неизменно высок, и двух сигнальных цепей IFN-γR2, уровень экспрессии которых определяется клеткой. типы и состояние активации клеток.IFN-γ сначала связывается с IFN-γR1, и образование комплекса IFN-γ: IFN-γR1 способствует его ассоциации с IFN-γ R2, который затем инициирует нижестоящие сигнальные события [36]. Образование этого рецепторного комплекса лиганда позволяет JAK1 и JAK2, которые конститутивно связывают IFN-γR1 и IFN-γR2 соответственно через свои N-концевые домены, трансактивировать друг друга. Затем активированные JAK фосфорилируют остаток тирозина на каждой цепи IFN-γR1 с образованием стыковочного сайта для STAT1, который затем фосфорилируется JAK.PSTAT1s образуют гомодимер, который перемещается в ядро и инициирует транскрипцию генов-мишеней () [37]. Путь JAK / STAT является основным сигнальным путем, инициируемым стимуляцией IFN-γ. Подобно IFN типа I, IFN-γ также может активировать STAT1-независимые пути, такие как MAP-киназа, PI3K и сигнальный путь NF-κB, поскольку все они, как было показано, активируются после обработки IFN-γ [38]. Кроме того, было показано, что IFN-γ может также индуцировать неканонический сигнальный путь.По этому пути IFN-γ вместе с одной из его субъединиц рецептора IFNGR1 и pSTAT1 перемещаются в ядро и индуцируют экспрессию гена, связываясь с элементами GAS в промоторной области IFN-индуцибельных генов [39].

3.2. IFN-γ ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

Во время вирусной инфекции IFN-γ может включать клеточный противовирусный механизм, индуцируя экспрессию нескольких противовирусных белков. В дополнение к PKR, OAS и Mx GTPase, упомянутым в предыдущем разделе, IFN-γ может также запускать экспрессию dsRNA-специфической аденозиндезаминазы (ADAR), которая ингибирует репликацию вируса, редактируя или вызывая неправильную трансляцию вирусных белков.Подобно IFN типа I, IFN-γ может индуцировать апоптоз, активируя FasL для уничтожения инфицированных вирусом клеток. Кроме того, IFN-γ усиливает экспрессию IFN типа I, что дополнительно увеличивает антивирусное состояние клеток. Помимо индукции противовирусных белков, IFN-γ также проявляет свою противовирусную активность, модулируя как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы. Во-первых, IFN-γ может индуцировать экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов эндотелиальными клетками, эпителиальными клетками и фибробластами, рекрутируя макрофаги, нейтрофилы и Т-клетки в очаг инфекции [40].Важно отметить, что IFN-γ играет решающую роль в передаче противовирусных сигналов от врожденного иммунного ответа к адаптивному, чтобы полностью активировать противовирусный иммунитет хозяина. Получив сигнал IFN-γ, APC увеличивают экспрессию MHC класса II и костимулирующих молекул, что, в свою очередь, способствует активации CD4 + Т-клеток и инициации адаптивного иммунного ответа против вирусной инфекции. IFN-γ также индуцирует экспрессию IL-12 с помощью APC. IL-12 не только активирует NK-клетки, основной противовирусный клеточный компонент врожденного иммунитета, но также стимулирует развитие CD4 + Th2 T-клеток, процесс, который имеет решающее значение для борьбы с вирусной инфекцией.

3.3. IFN-γ КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Несмотря на то, что IFN-γ является отличительной чертой ответа Th2, которая приводит к сильной противовирусной активности, при клинических испытаниях IFN-γ в качестве противовирусного средства для лечения ВИЧ дает неутешительные результаты. Даже с его способностью увеличивать активность CTL и NK-клеток, IFN-γ не смог снизить вирусную нагрузку ВИЧ у пациентов в клинических испытаниях, разработанных для оценки токсичности и эффективности IFN-γ [40]. Таким образом, внимание к IFN-γ и ВИЧ сместилось с его использования в качестве монотерапии к его комбинации с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ).ВААРТ представляет собой комбинацию двух или более антиретровирусных препаратов, которые подавляют репликацию ВИЧ и резко снижают связанные с ВИЧ заболеваемость и смертность. Однако возникновение оппортунистических инфекций остается серьезной проблемой у пациентов с ВИЧ, леченных HARRT, из-за нарушения Т-клеточного иммунитета. IFN-γ использовался с положительным результатом для лечения ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций с использованием или без HARRT для восстановления иммунного ответа у пациентов с ВИЧ [41]. Учитывая важность IFN-γ в Th2-ответе хозяина, несколько групп включили IFN-γ в схемы вакцинации ДНК в качестве адъюванта в моделях ВИЧ на животных [40].Однако результаты не были впечатляющими, поскольку IFN-γ не улучшал или лишь незначительно улучшал защитные иммунные ответы против последующих вирусных проблем. Помимо возможного использования в лечении ВИЧ, IFN-γ также рассматривался как вариант лечения HCV и HBV. Однако в недавнем сообщении добавление IFN-γ в схему лечения HCV не привело к успешному подавлению инфекции HCV у пациентов, которые не отвечали на PEG-IFN / рибавирин [42]. Однако в этом исследовании время лечения IFN-γ может быть проблемой, поскольку он был добавлен позже в схему лечения, и сообщалось, что элиминация вируса на ранней фазе лечения тесно связана с лучшим показателем УВО. .Хотя результаты использования IFN-γ при лечении HCV и HBV были противоречивыми, IFN-γ может иметь дополнительные преимущества. Исследование, проведенное Wu et al. показали, что HBsAg-положительные пациенты со 2–4 стадиями фиброза печени достигли значительного улучшения показателей фиброза после 9 месяцев лечения IFN-γ [43].

4. Интерферон III типа: интерферон-лямбда (IFN-λ)

4.1. СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ IFN-λ

Человеческие IFN или IFN-λ типа III, включая IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3 (или IL-29, IL-28A и IL-28B соответственно), были идентифицированы двумя независимыми группами. в 2003 г.Хотя IFN-λ структурно родственен цитокинам, связанным с IL-10, он может индуцировать противовирусную активность в различных клетках-мишенях, которые экспрессируют рецептор IFN-λ [44]. Таким образом, они были функционально классифицированы как новый тип IFN. Белки IFN-λ связываются и передают сигнал через рецепторный комплекс, состоящий из цепи IL-10R2 (также являющейся важной частью рецепторных комплексов для IL-10, IL-22 и IL-26) и цепи IFN-λR1 ( также известный как IL-28RA), который используется только IFN-λ. Хотя IFN-λ может экспрессироваться практически всеми типами клеток, которые могут быть инфицированы вирусом, субъединица IFN-λR1 конститутивно экспрессируется ограниченными типами клеток, в первую очередь клетками эпителиального происхождения.Было показано, что IFN-λR1 также экспрессируется на некоторых иммунных клетках крови, включая В-клетки, Т-клетки, DC и макрофаги. Однако эти клетки экспрессировали короткий вариант сплайсинга рецептора IFN-λ (sIFN-lR1 / sIL-28R1), что приводит к более слабой силе передачи сигнала при стимуляции IFN-λ [45]. Напротив, фибробласты, эндотелиальные клетки и большинство лейкоцитов не экспрессируют полноразмерную цепь IFN-λR1; следовательно, они не реагируют на стимуляцию IFN-λ. IFN-λ сначала связывается с цепью IFN-λR1, что приводит к изменению конформации, которое способствует привлечению IL-10R2.Образование рецепторного комплекса IFN-λ и IFN-λ приводит к активации JAK с последующим фосфорилированием тирозина внутриклеточного домена цепи IFN-λR1, что приводит к активации STAT1 и STAT2 (). Передача сигналов через рецепторные комплексы IFN-λ или IFN-α приводит к активации одного и того же каскада передачи сигнала JAK-STAT; хотя сила передачи сигналов, индуцированная IFN-λ, сравнительно слабее [46].

4.2. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

Подобно IFN типа I, IFN-λ обладает способностью индуцировать противовирусную активность в клетках-мишенях.Установлено, что IFN-λ может ингибировать репликацию HBV в различных клеточных линиях гепатоцитов мыши, а также репликацию субгеномного и полноразмерного репликона HCV в клеточной линии гепатомы человека [47, 48]. Недавние сообщения также показали, что IFN-λ ингибирует репликацию ВИЧ-1 в макрофагах и первичных Т-клетках [49, 50]. Ингибирование вируса с помощью IFN-λ также было показано in vivo , когда локально доставленный рекомбинантный IFN-λ ингибировал репликацию HHV-1, HHV-2 и IAV во влагалище и легких [51].Подобно IFN типа I и II, IFN-λ также может индуцировать экспрессию антивирусных белков-маркеров, OAS и белка Mx [52]. Помимо ингибирования репликации вируса, IFN-λ может ограничивать длительную вирусную инфекцию за счет повышения уровня экспрессии белков MHC класса I на поверхности клетки, что, в свою очередь, способствует распознаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток врожденной иммунной системой. , и индуцируя апоптоз инфицированных вирусом клеток [53].

4.3 ПЕГ-ИФН-λ КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИИ

Из-за быстрых генетических изменений, которые делают ВГС устойчивым к лекарствам, направленным на репликацию и сборку вируса, лечение ИФН-α остается эффективным средством лечения ВГС-инфекции, несмотря на множество системных побочных эффектов.Однако, поскольку ограниченная тканевая экспрессия цепи IFN-λR1 обеспечивает локализованную реакцию, противовирусная активность IFN-λ делает его гораздо более безопасным и менее токсичным выбором в качестве терапевтического агента для вирусной инфекции. Поскольку доклинические исследования показали, что ПЭГ-ИФН-λ ингибирует репликацию ВГС в гепатоцитах человека без гематологической цитотоксичности, в 2007 г. было проведено исследование фазы IA с увеличением дозы у здоровых добровольцев [54, 55]. Субъекты получали однократную дозу ПЭГ-ИФН-λ, вводимую подкожно.Все тестируемые дозы (0,5, 1,5, 5 и 7,5 мкг / кг) хорошо переносились, и у субъектов не наблюдалось побочных эффектов, вызванных IFN. Однако у нескольких добровольцев в группе 7,5 мкг / кг развилось значительное повышение уровня трансаминазы, что считалось дозолимитирующей токсичностью и могло быть отменено снижением дозировки ИФН. Последующее исследование фазы IB было проведено для оценки эффективности и цитотоксичности IFN-λ у пациентов, инфицированных HCV, включая пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, у которых возник рецидив после предыдущего лечения IFN-α.Набранные пациенты получали PEG-IFN-λ с рибавирином или без него еженедельно или раз в две недели в диапазоне доз 0,5–3 мкг / кг в течение 4 недель. Во время испытания у шести пациентов был повышенный уровень трансаминазы, который исчез после прекращения лечения. В целом наблюдалось значительное снижение частоты побочных эффектов типа IFN-α, и, в отличие от PEG-IFN-α, обработка PEG-IFN-λ не проявляла значительной гематологической токсичности. Наиболее важно то, что пациенты, получавшие ≥1,5 мкг / кг / неделю, демонстрировали снижение вирусной нагрузки как минимум на 2 log; 4 журнала в сочетании с лечением рибавирином.Неожиданно у двух пациентов, которые ранее лечились IFN-α, развились антитела, перекрестно реагирующие с IFN-λ, наблюдение, которое подразумевает, что эффективность лечения IFN-λ может быть ограничена у некоторых пациентов, ранее получавших IFN-α.

Три независимых полногеномных ассоциативных исследования (GWAS) идентифицировали SNP в гене IL28B как связанные с исходом лечения PEG-IFN-α / рибавирином у пациентов с HCV [56]. Было проведено 12-недельное клиническое исследование фазы IIA, в котором сравнивали безопасность и противовирусную активность 4 фиксированных доз ПЭГ-ИФН-λ и ПЭГ-ИФН-α у пациентов с гепатитом С, не получавших лечения.Процент пациентов с неопределяемым вирусом был значительно выше среди пациентов с благоприятным генотипом (86%) по сравнению с пациентами с аллелем риска (50%). Эти результаты предполагают, что эффективность лечения ПЭГ-ИФН-λ будет различаться в зависимости от генотипа IL28B [54]. Последнее исследование фазы IIB было разработано для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики фиксированной дозы ПЭГ-ИФН-λ по сравнению с ПЭГ-ИФН-α у 526 не получавших лечения пациентов, инфицированных генотипами 1, 2, 3 и 4 ВГС. .Пациенты получали ПЭГ-ИФН-λ 240 мкг, ПЭГ-ИФН-λ 180 мкг, ПЭГ-ИФН-λ 120 мкг или ПЭГ-ИФН-α 180 мкг еженедельно, все в комбинации с рибавирином ежедневно. Период лечения составляет 48 недель для пациентов с генотипами 1 и 4 HCV, которые проявили плохой ответ на лечение PEG-IFN-α и рибавирином, и 24 недели для пациентов с генотипами 2 и 3 HCV. Лечение ПЭГ-ИФН-λ и рибавирином позволило достичь более высоких показателей быстрого вирусологического ответа (БВО) и полного раннего вирусологического ответа (цЭВО) независимо от генотипов ВГС по сравнению с лечением ПЭГ-ИФН-α / рибавирином.Кроме того, было меньше случаев побочных эффектов типа IFN-α, а также меньшее снижение дозы при анемии в группе лечения PEG-IFN-λ до 12 недель. Однако частота серьезных нежелательных явлений была одинаковой во всех группах лечения вплоть до 12 недели [57]. Результаты исследования фазы III на данный момент демонстрируют возможность использования IFN-λ в качестве терапии инфекции HCV. Тщательное титрование дозировки должно привести к такому режиму лечения, который подавлял бы репликацию вируса, но в то же время уменьшал бы побочные эффекты.Основываясь на успехе использования IFN-λ в клинических испытаниях терапии HCV, можно предвидеть возможное включение IFN-λ в лечение других вирусных инфекций.

5. IFN в качестве терапевтических агентов при других заболеваниях

Помимо противовирусной терапии, IFN также использовались в качестве терапевтических агентов при раковых и аутоиммунных заболеваниях. Благодаря своим антипролиферативным, антиангиогенезным и иммуномодулирующим эффектам IFN-α был включен в несколько схем лечения рака в качестве адъюванта.При меланоме режим высоких доз IFN-α2b (HDI, как рекомбинантные, так и пегилированные формы) был одобрен для использования в качестве части лечения, поскольку многочисленные метаанализы показали, что HDI значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость в условиях высокой выживаемости. риск кожной меланомы [58, 59]. IFN-α также оценивался в нескольких клинических испытаниях как часть схемы лечения почечно-клеточной карциномы [60–63]. В этих исследованиях пациенты достигли более длительной выживаемости без прогрессирования заболевания при лечении низкими дозами IFN-α в сочетании с различными химиотерапевтическими препаратами.До открытия ингибитора тирозинкиназы, Иматиниба, ИФН-α был выбором лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Хотя иматиниб по-прежнему остается передовым препаратом для лечения ХМЛ, несколько групп поставили задачу повысить эффективность иматиниба путем комбинирования PEG-IFN-α2a или PEG-IFN-α2b в схему лечения. Результаты этих исследований показали, что добавление ПЭГ-ИФН значительно снижает количество лейкозных клеток у пролеченных пациентов [64–66]. В 1993 году IFN-β был впервые одобрен для лечения рассеянного склероза (MS) в США.В настоящее время доступно несколько продуктов IFN-β, одобренных FDA (). В то время как симптомы гриппа обычно наблюдаются у пролеченных пациентов, лечение ИФН-β для рассеянного склероза считается безопасным и эффективным. Хотя точный механизм того, как IFN-β ингибирует прогрессирование рассеянного склероза, неизвестен, его противовоспалительное действие и его способность индуцировать образование регуляторных Т-лимфоцитов, предотвращать пересечение лейкоцитами гематоэнцефалического барьера и способствовать апоптозу в аутореактивных Т-клетках. IFN-β — привлекательный вариант лечения рассеянного склероза [67, 68].По сравнению с IFN типа I IFN-γ не так широко используется в клинике. Однако было показано, что IFN-γ эффективен в борьбе с тяжелым идиопатическим атопическим дерматитом за счет снижения количества эозинофилов в крови и ингибирования синтеза IgE и пролиферации Т-клеток [69]. IFN-γ также использовался у пациентов с хронической гранулематозной болезнью, заболеванием с дефектом ферментного комплекса, ответственного за образование супероксида фагоцитами. Однако использование IFN-γ у этих пациентов предназначено для предотвращения повторного возникновения инфекций, а не для лечения основного генетического заболевания [70].

Идентификатор юридического лица — часто задаваемые вопросы

Что такое код LEI?

Идентификатор юридического лица (LEI) — это ссылочный код, подобный штрих-коду, который используется на разных рынках и в разных юрисдикциях для однозначной идентификации юридически отличного лица, которое участвует в финансовой операции. Код LEI призван стать опорой для финансовых данных — первым глобальным и уникальным идентификатором организации, позволяющим риск-менеджерам и регулирующим органам мгновенно и точно идентифицировать стороны финансовых транзакций.Например, крупный международный банк может иметь код LEI, идентифицирующий материнскую организацию, плюс код LEI для каждого из его юридических лиц, которые покупают или продают акции, облигации, свопы или участвуют в других операциях на финансовых рынках.

Зачем нам нужен код LEI?

Когда в 2008 году банкротство Lehman Brothers рухнуло, регулирующие органы и менеджеры частного сектора не могли быстро и полностью оценить степень влияния участников рынка на Lehman и то, как обширная сеть участников рынка была связана друг с другом.Финансовый кризис подчеркнул необходимость глобальной системы для определения финансовых связей, чтобы регулирующие органы и фирмы могли лучше понять истинную природу подверженности рискам в финансовой системе.

Создание глобальной системы кодов LEI является значительным достижением, которое устраняет эти уязвимости и обеспечивает значительные долгосрочные выгоды для государственного и частного секторов.

Принятие финансовой отраслью глобального кода LEI означает, что данные, передаваемые внешним надзорным органам и используемые внутри компании для целей управления рисками, будут более согласованными и пригодными для использования.Глобальный код LEI помогает регулирующим органам лучше отслеживать и анализировать угрозы финансовой стабильности. Это также помогает компаниям улучшить внутреннее управление операционными рисками и сократить расходы на сбор, очистку и агрегирование данных, а также на представление данных регулирующим органам.

Если глобальный код LEI настолько полезен, почему он не был создан раньше?

За последние 20 лет частный сектор предпринял несколько попыток создать глобальную систему идентификации юридических лиц, но частные фирмы и отраслевые ассоциации не смогли добиться координации, необходимой для запуска единого глобального решения.После мирового финансового кризиса 2007–2009 годов лидеры крупнейших экономик мира, действуя через Группу двадцати и Совет по финансовой стабильности (СФС), согласились разработать скоординированное решение, которое поможет преодолеть эти препятствия. Результатом этих усилий стала общественная инициатива, которая теперь стала глобальной системой кодов LEI.

Почему было задействовано OFR и какова роль OFR?

Ключевым элементом мандата Конгресса OFR является улучшение качества и объема финансовых данных путем оценки пробелов в стандартах данных и оказания помощи в их заполнении в интересах участников рынка, регулирующих органов и исследовательских сообществ.Глобальная система кодов LEI — важный шаг в выполнении этого мандата.

В ноябре 2010 года OFR опубликовало заявление о политике, в котором содержится призыв к глобальной системе кодов LEI. Представители финансовой индустрии приветствовали звонок, ответили предложенным решением и вместе через FSB работали над разработкой глобальной системы кодов LEI. На протяжении всего процесса FSB OFR играло ключевую роль, руководя рабочими потоками и работая с другими регулирующими органами и отраслью, чтобы предоставить рекомендации G-20 для руководства, разработки и внедрения глобальной системы LEI.

В январе 2013 года министры финансов и старшие финансовые наблюдатели крупнейших экономик мира, работая через FSB, согласились передать ответственность за надзор за глобальным проектом LEI на Комитет по надзору за регулирующими органами — группу из более чем 50 регулирующих органов и представителей со всего мира. Глобус. Среди самых ранних решений, члены комитета назначили должностное лицо OFR в качестве первого председателя.

OFR работал с другими U.S. регулирующим органам следует внедрить концепцию кодов LEI в правила для требований к финансовой отчетности, и они будут продолжать это делать. В Соединенных Штатах и Европе код LEI был впервые использован при регулировании свопов.

Как работает код LEI?

Каждый код LEI представляет собой 20-значный буквенно-цифровой код и связанный с ним набор из шести элементов справочных данных для однозначной идентификации юридически отличного лица, которое участвует в деятельности финансового рынка. Этот глобальный стандарт соответствует спецификациям 2012 года Международной организации по стандартизации (ISO 17442: 2012).

Для успешного функционирования глобальной системы LEI требуется поддержка со стороны глобального регулирующего сообщества, компаний частного сектора и отраслевых ассоциаций. Регулирующие органы контролируют систему через Комитет по надзору за регулированием, который публикует обновленную информацию о своей работе на сайте www.leiroc.org. Комитет консультировался с частным сектором по поводу создания центрального операционного подразделения, Global LEI Foundation, которое начало брать на себя операционную ответственность в конце 2014 года. Фонд возглавляет совет директоров, состоящий из 16 членов, все из которых представляют частный сектор.Роль этого центрального операционного подразделения заключается в обеспечении того, чтобы все стороны, внедряющие код LEI, соблюдали руководящие принципы и стандарты, включая надежность, качество и уникальность, что необходимо для достижения общей цели — «единого золотого стандарта» для кодов LEI.

Каждый код LEI присваивается утвержденным местным операционным подразделением, которое извлекает выгоду из местного знания инфраструктуры, корпоративных организационных структур и методов ведения бизнеса.

Чтобы получить код LEI в любом местном операционном подразделении, компания платит первоначальный регистрационный сбор в размере примерно 200 долларов США, за которым следует ежегодный сбор за обслуживание в размере примерно 100 долларов США.Все сборы выплачиваются местному операционному подразделению, чтобы покрыть его эксплуатационные расходы. Каждое местное операционное подразделение должно разделить часть этих сборов с некоммерческой организацией Global LEI Foundation.

По состоянию на конец 2014 г. компаниям почти в 190 юрисдикциях было выдано около 330 000 кодов LEI. Коды LEI были выданы 20 местными операционными подразделениями, уполномоченными Комитетом по надзору за соблюдением нормативных требований, а другие местные операционные подразделения находились на стадии планирования.

Что делать дальше?

Ожидается, что по мере расширения глобальной системы LEI она поможет регулирующим органам и участникам рынка понять и задокументировать сложные корпоративные структуры и иерархии.Некоторые из крупнейших транснациональных банков имеют тысячи юридических лиц, многие из которых имеют похожие названия, работающих по всему миру. Данные об отношениях могут показать сети контроля, собственности, ответственности и рисков, давая финансовым регуляторам более глубокое понимание того, как участники рынка связаны друг с другом. OFR помогает рабочей группе, созданной Комитетом по надзору за соблюдением правил LEI, изучить способы добавления информации о корпоративной иерархии в глобальную базу данных LEI.

Global LEI Foundation планирует создать центральную базу данных кодов LEI, которая будет бесплатной для общественности и всех участников рынка, хотя базы данных, спонсируемые частными лицами, уже существуют.

Когда код LEI станет широко использоваться участниками рынка и регулирующими органами?

OFR стремится содействовать повсеместному внедрению глобального кода LEI и работает с регулирующими органами США над расширением использования кода LEI в нормативных требованиях к отчетности. OFR утверждает, что несколько ключевых наборов данных, включая отчеты о звонках, поданные банками, финансовые отчеты по ценным бумагам и материалы предложения, должны требовать использования кода LEI.

Ряд финансовых регуляторов в США, Европе, Канаде, Австралии и Сингапуре уже приняли правила отчетности, требующие от компаний использования кодов LEI.

На данный момент Федеральная резервная система, Комиссия по торговле товарными фьючерсами (CFTC) и Национальная ассоциация комиссаров по страхованию требуют кодов LEI в различных отчетах, представляемых отраслью, о банковских холдинговых компаниях, сделках свопов и инвестициях в страхование. Кроме того, Комиссия по ценным бумагам и биржам (SEC), Совет по регулированию муниципальных ценных бумаг и CFTC рекомендовали включать код LEI в раскрываемую информацию о кредитном рейтинге, ежемесячные отчеты фондов денежного рынка, отчеты управляющих частными фондами и отчеты о владении фьючерсными торговцами. .У SEC и Бюро финансовой защиты потребителей есть ожидающие рассмотрения предложения, которые потребуют, чтобы код LEI отображался в транзакциях свопов и при раскрытии информации о жилищной ипотеке.

Какую пользу приносит система LEI отрасли?

По мере того, как глобальный код LEI становится все более широко используемым, ожидается, что он сократит расходы и улучшит управление рисками в отдельных компаниях и в рамках всей системы. Эта экономия будет достигнута в первую очередь за счет повышения операционной эффективности, например за счет уменьшения количества сбоев транзакций; снижение затрат на согласование, очистку и агрегирование данных; и снижение затрат на нормативную отчетность.Глобальная система кодов LEI предоставит компаниям долгосрочные преимущества за счет четкой идентификации их контрагентов и клиентов и улучшения внутреннего управления рисками. Пока преждевременно оценивать, сколько финансовая отрасль сэкономит, приняв глобальную систему LEI, но отраслевые оценки варьируются от 300 миллионов до 10 миллиардов долларов.

Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях

Пестка С., Краузе К. Д. и Вальтер М.R. Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы. Immunol. Ред. 202 , 8–32 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

Шенборн, Дж. Р. и Уилсон, С. Б. Регулирование интерферона-γ во время врожденных и адаптивных иммунных ответов. Adv. Иммунол. 96 , 41–101 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

О’Брайен, Т.Р., Прокунина-Олссон, Л. и Доннелли, Р. П. IFN-λ4: парадоксальный новый член семейства интерферонов λ. J. Interferon Cytokine Res. 34 , 829–838 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Прокунина-Олссон, Л. и др. Вариант перед IFNL3 ( IL28B ), создающий новый ген интерферона IFNL4 , связан с нарушением клиренса вируса гепатита С. Nature Genet. 45 , 164–171 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Витте, К., Витте, Э., Сабат, Р. и Волк, К. IL-28A, IL-28B и IL-29: многообещающие цитокины с интерфероноподобными свойствами I типа. Cytokine Growth Factor Rev. 21 , 237–251 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Дурбин Р.К., Котенко, С. В., Дурбин, Дж. Э. Индукция и функция интерферона на поверхности слизистой оболочки. Immunol. Ред. 255 , 25–39 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ян Н. и Чен З. Дж. Внутренний противовирусный иммунитет. Nature Immunol. 13 , 214–222 (2012).

CAS Google Scholar

Губо, Д., Deddouche, S. & Reis e Sousa, C. Цитозольное зондирование вирусов. Иммунитет 38 , 855–869 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Палудан С. Р. и Боуи А. Г. Иммунное зондирование ДНК. Иммунитет 38 , 870–880 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Лебер, Дж.H. et al. Четкие TLR- и NLR-опосредованные транскрипционные ответы на внутриклеточный патоген. PLoS Pathog. 4 , e6 (2008).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pandey, A. K. et al. NOD2, RIP2 и IRF5 играют решающую роль в ответе интерферона типа I на Mycobacterium tuberculosis . PLoS Pathog. 5 , e1000500 (2009).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ватанабэ, Т.и другие. NOD1 участвует в защите мыши-хозяина от Helicobacter pylori посредством индукции IFN типа I и активации сигнального пути ISGF3. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 1645–1662 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Морейра, Л. О. и Замбони, Д. С. Передача сигналов NOD1 и NOD2 при инфекции и воспалении. Фронт. Иммунол. 3 , 328 (2012).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Мойна, П. Н. Передача сигналов TLR и активация IRF: возвращение к старым друзьям из пути NF-κB. Trends Immunol. 26 , 469–476 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Honda, K., Takaoka, A. & Taniguchi, T. Индукция гена интерферона типа I семейством факторов регуляции интерферона факторов транскрипции. Иммунитет 25 , 349–360 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Тамура Т., Янаи Х., Савицкий Д. и Танигучи Т. Факторы транскрипции семейства IRF в иммунитете и онкогенезе. Annu. Rev. Immunol. 26 , 535–584 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

Ивашкив, Л. Б., Донлин, Л.T. Регуляция интерфероновых ответов типа I. Nature Rev. Immunol. 14 , 36–49 (2014). Этот обзор является прекрасной прелюдией к настоящему обзору и более подробно описывает молекулярные механизмы регуляции IFN типа I.

CAS Google Scholar

Раух, И., Мюллер, М. и Деккер, Т. Регулирование воспаления интерферонами и их STAT. ДЖАКСТАТ 2 , e23820 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Верстег, Г. А. и Гарсия-Састре, А. Вирусные уловки для блокировки системы интерферона типа I. Curr. Opin. Microbiol. 13 , 508–516 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Макнаб, Ф. В., Райсбаум, Р., Стоу, Дж. П. и О’Гарра, А. Белки с тройным мотивом и регуляция врожденного иммунитета. Curr. Opin. Иммунол. 23 , 46–56 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Даймонд, М. С. и Шоггинс, Дж. У. Скрининг фактора ограничения хозяина: пусть вирус сделает свою работу. Клеточный микроб-хозяин 14 , 229–231 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Muller, U. et al. Функциональная роль интерферонов типа I и типа II в противовирусной защите. Наука 264 , 1918–1921 (1994).

CAS PubMed Google Scholar

Haller, O., Arnheiter, H., Gresser, I. & Lindenmann, J. Вирус-специфическое действие интерферона. Защита новорожденных носителей Mx от летального заражения вирусом гриппа. J. Exp. Med. 154 , 199–203 (1981).

CAS PubMed Google Scholar

Дурбин, Дж.E. et al. IFN типа I модулирует врожденный и специфический противовирусный иммунитет. J. Immunol. 164 , 4220–4228 (2000).

CAS PubMed Google Scholar

Garcia-Sastre, A. et al. Роль интерферона в тканевом тропизме вируса гриппа. J. Virol. 72 , 8550–8558 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Кернер, И., Кохс, Г., Калинке, У., Вайс, С. и Стахели, П. Защитная роль β-интерферона в защите хозяина от вируса гриппа А. J. Virol. 81 , 2025–2030 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

Прайс, Г. Э., Гашевска-Мастарларц, А. и Москофидис, Д. Роль α / β и γ интерферонов в развитии иммунитета к вирусу гриппа А у мышей. J. Virol. 74 , 3996–4003 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mordstein, M. et al. λ Интерферон делает эпителиальные клетки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта устойчивыми к вирусным инфекциям. J. Virol. 84 , 5670–5677 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mordstein, M. et al. Интерферон-λ способствует врожденному иммунитету мышей против вируса гриппа А, но не против гепатотропных вирусов. PLoS Pathog. 4 , e1000151 (2008). Это исследование демонстрирует повторяющуюся роль IFN типа I и типа III в ответе против вируса гриппа, проясняя путаницу, возникшую из более ранней литературы, в которой сообщалось, что IFN типа I не могут учитывать потребность в передаче сигналов STAT1 для защиты от инфекции вируса гриппа.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Crotta, S.и другие. Интерфероны типа I и типа III управляют избыточными петлями амплификации для индукции транскрипционной сигнатуры в инфицированном гриппом эпителии дыхательных путей. PLoS Pathog. 9 , e1003773 (2013). Это исследование демонстрирует повторяющуюся роль передачи сигналов IFN типа I и типа III в эпителиальных клетках в ответе против вируса гриппа, проясняя путаницу, возникшую в более ранней литературе по поводу защиты от инфекции вируса гриппа.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Казанова, Дж.Л., Холланд, С. М. и Нотаранджело, Л. Д. Врожденные ошибки человеческих JAK и STAT. Иммунитет 36 , 515–528 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, S. Y. et al. Врожденные ошибки опосредованного интерфероном (IFN) иммунитета у людей: понимание соответствующих ролей IFN-α / β, IFN-γ и IFN-λ в защите хозяина. Immunol. Ред. 226 , 29–40 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

Suppiah, V. et al. IL28B связан с ответом на терапию интерфероном-α хронического гепатита С и рибавирином. Nature Genet. 41 , 1100–1104 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

Tanaka, Y. et al. Полногеномная ассоциация IL28B с ответом на терапию пегилированным интерфероном-α и рибавирином при хроническом гепатите С. Nature Genet. 41 , 1105–1109 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

Ge, D. et al. Генетическая изменчивость IL28B предсказывает вирусный клиренс, вызванный лечением гепатита С. Nature 461 , 399–401 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

Thomas, D. L. et al. Генетическая изменчивость IL28B и спонтанная элиминация вируса гепатита С. Nature 461 , 798–801 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sandler, N.G. et al. Реакция интерферона I типа у макак-резусов предотвращает инфекцию SIV и замедляет прогрессирование заболевания. Природа 511 , 601–605 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Эверит, А.R. et al. IFITM3 ограничивает заболеваемость и смертность от гриппа. Природа 484 , 519–523 (2012). Это исследование предоставило первые доказательства того, что генетика хозяина ( IFITM3 ) вносит вклад в предрасположенность человека к инфекции вируса гриппа.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, Y.H. et al. Интерферон-индуцированный генетический вариант трансмембранного белка-3 rs12252-C связан с тяжелым гриппом у китайцев. Nature Commun. 4 , 1418 (2013). Это исследование, продолжающееся по ссылке 38, показывающее, что IFITM3 варианты, которые влияют на тяжесть инфекции вируса гриппа, преобладают в популяции Китая.

Google Scholar

Staeheli, P., Grob, R., Meier, E., Sutcliffe, J. G. & Haller, O. Восприимчивые к вирусу гриппа мыши несут генов Mx с большой делецией или бессмысленной мутацией. Мол. Клетка. Биол. 8 , 4518–4523 (1988).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хорисбергер, М. А., Стахели, П. и Халлер, О. Интерферон индуцирует уникальный белок в клетках мыши, несущих ген устойчивости к вирусу гриппа. Proc. Natl Acad. Sci. США 80 , 1910–1914 (1983).

CAS PubMed Google Scholar

Хорби, П., Нгуен, Н. Ю., Данстан, С. Дж. И Бэйли, Дж. К. Роль генетики хозяина в восприимчивости к гриппу: систематический обзор. PLoS ONE 7 , e33180 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dauer, M. et al. Интерферон-α выводит из строя предшественников дендритных клеток: дендритные клетки, полученные из обработанных интерфероном-α моноцитов, имеют дефекты созревания и стимуляции Т-клеток. Иммунология 110 , 38–47 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lapenta, C. et al. Мощный иммунный ответ против ВИЧ-1 и защита от заражения вирусом у мышей hu-PBL-SCID, иммунизированных инактивированными дендритными клетками с импульсным воздействием вируса, генерированными в присутствии IFN-α. J. Exp. Med. 198 , 361–367 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Сантини, С.M. et al. Интерферон типа I как мощный адъювант для развития и активности моноцитов дендритных клеток in vitro и у мышей Hu-PBL-SCID. J. Exp. Med. 191 , 1777–1788 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Santodonato, L. et al. Дендритные клетки, полученные из моноцитов, полученные после кратковременного культивирования с IFN-α и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, стимулируют мощный Т-клеточный ответ CD8 ⁺, специфичный для вируса Эпштейна-Барра. J. Immunol. 170 , 5195–5202 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

Хам, Б., Трифило, М. Дж., Зунига, Э. И. и Олдстон, М. Б. Вирусы ускользают от иммунной системы посредством опосредованной интерфероном I типа STAT2-зависимой, но независимой от STAT1 передачи сигналов. Иммунитет 22 , 247–257 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Ито, Т.и другие. Дифференциальная регуляция субпопуляций дендритных клеток крови человека с помощью IFN. J. Immunol. 166 , 2961–2969 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Montoya, M. et al. Интерфероны типа I, продуцируемые дендритными клетками, способствуют их фенотипической и функциональной активации. Кровь 99 , 3263–3271 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

Ле Бон, А.и другие. Перекрестный прайминг CD8 ⁺ Т-клеток, стимулированных вирус-индуцированным интерфероном I типа. Nature Immunol. 4 , 1009–1015 (2003).

CAS Google Scholar

Le Bon, A. et al. Прямая стимуляция Т-клеток IFN типа I усиливает Т-клеточный ответ CD8 ⁺ во время перекрестного прайминга. J. Immunol. 176 , 4682–4689 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Спадаро, Ф.и другие. IFN-α усиливает перекрестную презентацию в дендритных клетках человека, модулируя выживаемость антигена, маршрутизацию эндоцитов и процессинг. Кровь 119 , 1407–1417 (2012).

CAS PubMed Google Scholar

Parlato, S. et al. Экспрессия хемокинов CCR-7, MIP-3β и Th-1 в дендритных клетках, полученных из моноцитов, индуцированных IFN типа I: важность для быстрого приобретения мощной миграционной и функциональной активности. Кровь 98 , 3022–3029 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Rouzaut, A. et al. Дендритные клетки прикрепляются к лимфатическому эндотелию и мигрируют через него в ответ на IFN-α. евро. J. Immunol. 40 , 3054–3063 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Gautier, G. et al. Аутокринно-паракринная петля интерферона типа I участвует в индуцированной Toll-подобным рецептором секреции дендритными клетками интерлейкина-12p70. J. Exp. Med. 201 , 1435–1446 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cousens, L. P., Orange, J. S., Su, H. C. & Biron, C. A. Ингибирование интерфероном-α / β выработки интерлейкина 12 и интерферона-γ in vitro и эндогенно во время вирусной инфекции. Proc. Natl Acad. Sci. США 94 , 634–639 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

Далод, М.и другие. Ответы интерферона α / β и интерлейкина 12 на вирусные инфекции: пути регуляции экспрессии цитокинов дендритных клеток in vivo . J. Exp. Med. 195 , 517–528 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Orange, J. S., Wolf, S. F. и Biron, C. A. Влияние IL-12 на реакцию и восприимчивость к экспериментальным вирусным инфекциям. J. Immunol. 152 , 1253–1264 (1994).

CAS PubMed Google Scholar

Orange, J. S. et al. Механизм опосредованной интерлейкином 12 токсичности при экспериментальных вирусных инфекциях: роль фактора некроза опухоли и глюкокортикоидов. J. Exp. Med. 181 , 901–914 (1995).

CAS PubMed Google Scholar

Le Bon, A. et al. Усиление ответа антител за счет прямой стимуляции В- и Т-клеток IFN типа I. J. Immunol. 176 , 2074–2078 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Havenar-Daughton, C., Kolumam, G. A. и Murali-Krishna, K. Прямое действие IFN типа I на Т-клетки CD4 имеет решающее значение для поддержания клональной экспансии в ответ на вирусную, но не бактериальную инфекцию. J. Immunol. 176 , 3315–3319 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Бринкманн, В., Geiger, T., Alkan, S. & Heusser, C.H. Интерферон α увеличивает частоту продуцирования интерферона γ человеческими CD4 ⁺ Т-клетками. J. Exp. Med. 178 , 1655–1663 (1993).

CAS PubMed Google Scholar

Hofer, M. J. et al. У мышей с дефицитом STAT1, но не STAT2 или IRF9, после инфицирования вирусом лимфоцитарного хориоменингита развивается летальное заболевание, опосредованное Т-клетками CD4 ⁺. J. Virol. 86 , 6932–6946 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lazear, H. M., Pinto, A. K., Vogt, M. R., Gale, M. Jr & Diamond, M. S. β-Интерферон контролирует инфекцию вируса Западного Нила и патогенез у мышей. J. Virol. 85 , 7186–7194 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Шиоу, Л.R. et al. CD69 действует ниже интерферона-α / β, подавляя выход S1P1 и лимфоцитов из лимфоидных органов. Nature 440 , 540–544 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Petricoin, E. F. et al. Антипролиферативное действие интерферона-α требует компонентов передачи сигналов Т-клеточного рецептора. Nature 390 , 629–632 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

Касер, А., Nagata, S. & Tilg, H. Интерферон α усиливает вызванную активацией смерть Т-клеток за счет усиления экспрессии Fas (CD95 / APO-1) и лиганда Fas. Цитокин 11 , 736–743 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

Маршалл, Х. Д., Урбан, С. Л. и Уэлш, Р. М. Индуцированное вирусом временное подавление иммунитета и ингибирование пролиферации Т-клеток интерфероном типа I. J. Virol. 85 , 5929–5939 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bromberg, J. F., Horvath, C. M., Wen, Z., Schreiber, R. D. и Darnell, J. E. Jr. Транскрипционно активный Stat1 необходим для антипролиферативного действия как интерферона α, так и интерферона γ. Proc. Natl. Акад. Sci. США 93 , 7673–7678 (1996).

CAS PubMed Google Scholar

Ли, К.K., Smith, E., Gimeno, R., Gertner, R. & Levy, D. E. STAT1 влияет на выживаемость и пролиферацию лимфоцитов, частично независимо от его роли после IFN-γ. J. Immunol. 164 , 1286–1292 (2000).

CAS PubMed Google Scholar

Tanabe, Y. et al. Роль STAT1, STAT3 и STAT5 в ответах IFN-α / β в Т-лимфоцитах. J. Immunol. 174 , 609–613 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Маррак, П., Kappler, J. & Mitchell, T. Интерфероны типа I поддерживают активность активированных Т-клеток. J. Exp. Med. 189 , 521–530 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aichele, P. et al. CD8 T-клетки, специфичные для вируса лимфоцитарного хориоменингита, нуждаются в рецепторе IFN типа I для клональной экспансии. J. Immunol. 176 , 4525–4529 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Колумам, Г.А., Томас, С., Томпсон, Л. Дж., Спрент, Дж. И Мурали-Кришна, К. Интерфероны типа I действуют непосредственно на Т-клетки CD8, обеспечивая клональную экспансию и формирование памяти в ответ на вирусную инфекцию. J. Exp. Med. 202 , 637–650 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Curtsinger, J. M., Valenzuela, J. O., Agarwal, P., Lins, D. & Mescher, M. F. IFN типа I обеспечивают третий сигнал CD8 Т-клеткам для стимуляции клональной экспансии и дифференцировки. J. Immunol. 174 , 4465–4469 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Keppler, SJ, Rosenits, K., Koegl, T., Vucikuja, S. & Aichele, P. Цитокины Signal 3 как модуляторы первичных иммунных ответов во время инфекций: взаимодействие IFN типа I и IL-12 в ответах Т-лимфоцитов CD8. PLoS ONE 7 , e40865 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Гимено, Р., Lee, C.K., Schindler, C. & Levy, D. E. Stat1 и Stat2, но не Stat3, регулируют противоречивые сигналы роста, вызванные интерфероном α / β в Т-лимфоцитах. Мол. Клетка. Биол. 25 , 5456–5465 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Гил, М. П., Саломон, Р., Лутен, Дж. И Бирон, С. А. Модуляция уровней белка STAT1: механизм, формирующий ответы Т-клеток CD8 in vivo . Кровь 107 , 987–993 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Agarwal, P. et al. Регуляция генов и ремоделирование хроматина с помощью IL-12 и IFN типа I в программировании эффекторной функции CD8 Т-клеток и памяти. J. Immunol. 183 , 1695–1704 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Маршалл, Х.Д., Принс, А. Л., Берг, Л. Дж. И Уэлш, Р. М. IFN-α / β и собственный MHC отклоняют Т-клетки CD8 на отдельный путь дифференцировки, характеризующийся быстрым приобретением эффекторных функций. J. Immunol. 185 , 1419–1428 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cousens, L.P. et al. Разошлись два пути: опосредованные интерфероном α / β и интерлейкином 12 пути стимулирования Т-клеточного ответа на интерферон γ во время вирусной инфекции. J. Exp. Med. 189 , 1315–1328 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nguyen, K. B. et al. Критическая роль активации STAT4 интерферонами 1 типа в ответе интерферона-γ на вирусную инфекцию. Наука 297 , 2063–2066 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

Нгуен, К.B. et al. Опосредованное интерфероном α / β ингибирование и продвижение интерферона γ: STAT1 разрешает парадокс. Nature Immunol. 1 , 70–76 (2000).

CAS Google Scholar

Томпсон, Л. Дж., Колумам, Г. А., Томас, С. и Мурали-Кришна, К. Врожденные воспалительные сигналы, индуцированные различными патогенами, по-разному определяют зависимость Т-лимфоцитов CD8 от IFN-I в отношении клональной экспансии и формирования памяти. Дж.Иммунол. 177 , 1746–1754 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Pinto, A. K. et al. Временная роль передачи сигналов интерферона типа I в созревании CD8 ⁺ Т-клеток во время острой инфекции вируса Западного Нила. PLoS Pathog. 7 , e1002407 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Рамос, Х.J. et al. Взаимная чувствительность к интерлейкину-12 и интерферону-α определяет человеческий эффектор CD8 ⁺ по сравнению с судьбой Т-клеток центральной памяти. Кровь 113 , 5516–5525 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Кольмайер, Дж. Э., Кукенхэм, Т., Робертс, А. Д., Миллер, С. С. и Вудленд, Д. Л. Интерфероны типа I регулируют цитолитическую активность Т-клеток памяти CD8 ⁺ в дыхательных путях легких во время заражения респираторным вирусом. Иммунитет 33 , 96–105 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sung, J.H. et al. Хемокиновый контроль центральных Т-клеток памяти имеет решающее значение для ответа на антивирусные функции в лимфатических узлах. Ячейка 150 , 1249–1263 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Судья, С.M., Ruiz, A. L., Marie, J. C. & Lauvau, G. Воспалительные моноциты активируют CD8 ⁺ T памяти и врожденные лимфоциты NK независимо от родственного антигена во время инвазии микробных патогенов. Иммунитет 37 , 549–562 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Crouse, J. et al. Интерфероны типа I защищают Т-клетки от атаки NK-клеток, опосредованной активирующим рецептором NCR1. Иммунитет 40 , 961–973 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Xu, H.C. et al. Интерферон типа I защищает противовирусные CD8 ⁺ Т-клетки от цитотоксичности NK-клеток. Иммунитет 40 , 949–960 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Hwang, I. et al. Механизмы активации естественных клеток-киллеров при заражении вирусом гриппа. PLoS ONE 7 , e51858 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Martinez, J., Huang, X. & Yang, Y. Прямое действие IFN типа I на NK-клетки необходимо для их активации в ответ на вирусную инфекцию осповакцины in vivo . J. Immunol. 180 , 1592–1597 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

Нгуен, К.B. et al. Скоординированные и различные роли IFN-α / β, IL-12 и IL-15 в регуляции ответов NK-клеток на вирусную инфекцию. J. Immunol. 169 , 4279–4287 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

Lucas, M., Schachterle, W., Oberle, K., Aichele, P. & Diefenbach, A. Дендритные клетки запускают естественные клетки-киллеры с помощью транс , представляющего интерлейкин 15. Иммунитет 26 2007. Т. 503–517.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Сан, Дж. К., Ма, А. и Ланье, Л. Л. ИЛ-15-независимый ответ NK-клеток на инфекцию цитомегаловируса мышей. J. Immunol. 183 , 2911–2914 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Баранек Т. и др. Дифференциальные ответы иммунных клеток на интерферон типа I способствуют устойчивости хозяина к вирусной инфекции. Клеточный микроб-хозяин 12 , 571–584 (2012).

CAS PubMed Google Scholar

Miyagi, T. et al. Высокий базальный STAT4, сбалансированный индукцией STAT1, для контроля эффектов интерферона 1 типа в естественных клетках-киллерах. J. Exp. Med. 204 , 2383–2396 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mack, E.А., Каллал, Л. Е., Демерс, Д. А. и Бирон, С. А. Индукция интерфероном 1 типа продукции естественных клеток-киллеров γ-интерферона для защиты во время инфицирования вирусом лимфоцитарного хориоменингита. MBio 2 , e00169-11 (2011).

PubMed PubMed Central Google Scholar

100

Wang, J., Lin, Q., Langston, H. & Cooper, M. D. Резидентные макрофаги костного мозга продуцируют интерфероны 1 типа, которые могут избирательно ингибировать управляемый интерлейкином-7 рост клеток линии B. Иммунитет 3 , 475–484 (1995).

CAS PubMed Google Scholar

101

Лин, К., Донг, К. и Купер, М. Д. Нарушение развития Т- и В-клеток при лечении интерфероном типа I. J. Exp. Med. 187 , 79–87 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

102

Босио, Э., Клунинг, К.L. & Beilharz, M. W. Низкие дозы интерферона I типа перорально снижают количество В-клеток селезенки у мышей. J. Interferon Cytokine Res. 21 , 721–728 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

103

Le Bon, A. et al. Интерфероны типа I сильно усиливают гуморальный иммунитет и могут способствовать переключению изотипа путем стимуляции дендритных клеток in vivo . Иммунитет 14 , 461–470 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

104

Swanson, C. L. et al. IFN типа I увеличивает вклад фолликулярных В-клеток в независимый от Т-клеток ответ антител. J. Exp. Med. 207 , 1485–1500 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

105

Coro, E. S., Chang, W. L. и Baumgarth, N. Сигналы рецепторов IFN типа I непосредственно стимулируют местные B-клетки на раннем этапе после инфицирования вирусом гриппа. J. Immunol. 176 , 4343–4351 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

106

Chang, W. L. et al. Инфекция вируса гриппа вызывает модуляцию глобального ответа В-клеток дыхательных путей посредством сигналов врожденного иммунитета. J. Immunol. 178 , 1457–1467 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

107

Рау, Ф.C., Dieter, J., Luo, Z., Priest, S.O. & Baumgarth, N. B7-1 / 2 (CD80 / CD86) прямой сигнал к В-клеткам усиливает секрецию IgG. J. Immunol. 183 , 7661–7671 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

108

Heer, A. K. et al. Передача сигналов TLR точно регулирует ответы В-клеток против гриппа, не регулируя ответы эффекторных Т-клеток. J. Immunol. 178 , 2182–2191 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

109

Fink, K. et al. Ранние опосредованные интерфероном сигналы типа I на В-клетках специфически усиливают противовирусные гуморальные ответы. евро. J. Immunol. 36 , 2094–2105 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

110

Bach, P. et al. Гликопротеин вируса везикулярного стоматита, отображающий ретровирусоподобные частицы, индуцирует зависимое от рецептора IFN переключение типа I на нейтрализующие антитела IgG. J. Immunol. 178 , 5839–5847 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

111

Purtha, W. E., Chachu, K. A., Virgin, H. W. & Diamond, M. S. Ранняя активация B-клеток после заражения вирусом Западного Нила требует передачи сигналов α / β-интерферона, но не антигенного рецептора. J. Virol. 82 , 10964–10974 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

112

Moseman, E.A. et al. Поддержание В-клеток макрофагов субкапсулярного синуса защищает от смертельной вирусной инфекции независимо от адаптивного иммунитета. Иммунитет 36 , 415–426 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

113

Бирон, С. А. Интерфероны α и β как иммунные регуляторы — новый взгляд. Иммунитет 14 , 661–664 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

114

Дэвидсон, С., Crotta, S., McCabe, T. M. & Wack, A. Патогенный потенциал интерферона αβ при острой гриппозной инфекции. Nature Commun. 5 , 3864 (2014). Эта основополагающая публикация показывает, что, в отличие от догмы, IFN типа I могут вызывать заболеваемость и смертность, в отличие от защиты, во время инфицирования вирусом гриппа.

CAS Google Scholar

115

Mandl, J. N. et al. Дивергентная передача сигналов TLR7 и TLR9 и продукция интерферона типа I различают патогенные и непатогенные вирусные инфекции СПИДа. Nature Med. 14 , 1077–1087 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

116

Jacquelin, B. et al. Непатогенная SIV-инфекция африканских зеленых мартышек вызывает сильный, но быстро контролируемый ответ IFN типа I. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 3544–3555 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

117

Ротгер, М.и другие. Сравнительная транскриптомика экстремальных фенотипов ВИЧ-1-инфекции человека и SIV-инфекции у сажистых мангабей и макак-резус. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 2391–2400 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

118

McNally, J. M. et al. Истощение сторонних CD8 Т-клеток во время вирус-индуцированных Т-клеточных и интерфероновых ответов. J. Virol. 75 , 5965–5976 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

119

Chi, B. et al. Интерфероны α и λ вместе опосредуют подавление CD4 T-клеток, индуцированное респираторно-синцитиальным вирусом. J. Virol. 80 , 5032–5040 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

120

Gil, M. P. et al. Регулирование эффектов IFN типа 1 в T-клетках CD8 во время вирусных инфекций: изменение экспрессии STAT4 и STAT1 для функции. Кровь 120 , 3718–3728 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

121

Herbeuval, J. P. et al. Дифференциальная экспрессия IFN-α и TRAIL / DR5 в лимфоидной ткани прогрессирующих и непрогрессорных пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 7000–7005 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

122

Харди, А.W., Graham, D. R., Shearer, G. M. & Herbeuval, J. P. ВИЧ превращает плазматические дендритные клетки (pDC) в экспрессирующие TRAIL киллерные pDC и подавляет корецепторы ВИЧ с помощью интерферона-α, индуцированного Toll-подобным рецептором 7. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 17453–17458 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

123

Herbeuval, J. P. et al. CD4 ⁺ Смерть Т-клеток, вызванная инфекционным и неинфекционным ВИЧ-1: роль интерферон-зависимого, TRAIL / DR5-опосредованного апоптоза. Кровь 106 , 3524–3531 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

124

van Grevenynghe, J. et al. Потеря В-клеток памяти во время хронической ВИЧ-инфекции вызывается Foxo3a- и TRAIL-опосредованным апоптозом. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 3877–3888 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

125

Лидтке, К., Groger, N., Manns, M.P. и Trautwein, C. Интерферон-α усиливает TRAIL-опосредованный апоптоз путем активации транскрипции каспазы-8 в клетках гепатомы человека. J. Hepatol. 44 , 342–349 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

126

Shigeno, M. et al. Интерферон-α сенсибилизирует клетки гепатомы человека к TRAIL-индуцированному апоптозу за счет активации DR5 и инактивации NF-κB. Онкоген 22 , 1653–1662 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

127

Toomey, N. L. et al. Индукция TRAIL-опосредованной суицидной программы интерфероном α при первичной выпотной лимфоме. Онкоген 20 , 7029–7040 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

128

Тейджаро, Дж. Р. и др. Стойкая инфекция LCMV контролируется блокадой передачи сигналов интерферона I типа. Наука 340 , 207–211 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

129

Wilson, E. B. et al. Блокада хронической передачи сигналов интерферона типа I для контроля стойкой инфекции LCMV. Наука 340 , 202–207 (2013). Ссылки 128 и 129 были первыми, кто показал, что IFN типа I вносят вклад в патогенез, вызывая механизмы подавления при хронической инфекции LCMV.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

130

Herold, S. et al. Апоптоз эпителия легких при пневмонии, вызванной вирусом гриппа: роль лиганда, индуцирующего апоптоз, экспрессируемого макрофагами. J. Exp. Med. 205 , 3065–3077 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

131

Хогнер, К.и другие. Экспрессируемый макрофагами IFN-β способствует апоптотическому повреждению альвеолярных эпителиальных клеток при тяжелой пневмонии, вызванной вирусом гриппа. PLoS Pathog. 9 , e1003188 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

132

Chaperot, L. et al. Агонисты вирусов или TLR индуцируют TRAIL-опосредованную цитотоксическую активность плазматических дендритных клеток. J. Immunol. 176 , 248–255 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

133

Фудзикура, Д.и другие. Интерферон типа I имеет решающее значение для экспрессии FasL на клетках легких и определяет тяжесть гриппа. PLoS ONE 8 , e55321 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

134

McNally, B., Ye, F., Willette, M. & Flano, E. Локальная блокада эпителиального PDL-1 в дыхательных путях усиливает функцию Т-клеток и вирусный клиренс во время инфицирования вирусом гриппа. J. Virol. 87 , 12916–12924 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

135

Бринкс, Э. Л. и др. Величина ответа Т-клеток на клинически значимую дозу вируса гриппа регулируется TRAIL. J. Immunol. 187 , 4581–4588 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

136

MacMicking, J. D. Интерферон-индуцируемые эффекторные механизмы в клеточно-автономном иммунитете. Nature Rev. Immunol. 12 , 367–382 (2012).

CAS Google Scholar

137

Казар Дж., Гиллмор Дж. Д. и Гордон Ф. Б. Влияние интерферона и индукторов интерферона на инфекции, вызванные невирусными внутриклеточными микроорганизмами, Chlamydia trachomatis . Заражение. Иммун. 3 , 825–832 (1971).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

138

де ла Маза, Л.М., Петерсон, Э. М., Гебель, Дж. М., Фенни, К. В. и Чарнеки, С. В. Ингибирование Chlamydia trachomatis , индуцированное интерфероном: диссоциация с противовирусным и антипролиферативным действием. Заражение. Иммун. 47 , 719–722 (1985).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

139

Ishihara, T. et al. Ингибирование роста Chlamydia trachomatis человеческим интерфероном-α: механизмы и синергетический эффект с интерфероном-γ и фактором некроза опухоли-α. Biomed. Res. 26 , 179–185 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

140

Rothfuchs, A. G. et al. IFN-α / β-зависимая секреция IFN-γ макрофагами, происходящими из костного мозга, контролирует внутриклеточную бактериальную инфекцию. J. Immunol. 167 , 6453–6461 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

141

Rothfuchs, A.G. et al. STAT1 регулирует IFN-αβ- и IFN-γ-зависимый контроль инфекции Chlamydia pneumoniae негемопоэтическими клетками. J. Immunol. 176 , 6982–6990 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

142

Qiu, H. et al. Интерфероны типа I повышают восприимчивость к легочной инфекции Chlamydia muridarum за счет усиления апоптоза местных макрофагов. J. Immunol. 181 , 2092–2102 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

143

Opitz, B. et al. Legionella pneumophila индуцирует IFNβ в эпителиальных клетках легких через IPS-1 и IRF3, которые также контролируют репликацию бактерий. J. Biol. Chem. 281 , 36173–36179 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

144

Plumlee, C. R. et al. Интерфероны направляют эффективный врожденный ответ на инфекцию Legionella pneumophila . J. Biol. Chem. 284 , 30058–30066 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

145

Скьявони, Г. и др. IFN типа I защищает разрешающие макрофаги от инфекции Legionella pneumophila посредством IFN-γ-независимого пути. J. Immunol. 173 , 1266–1275 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

146

Золото, Дж.A. et al. Экзогенный γ- и α / β-интерферон спасает человеческие макрофаги от гибели клеток, вызванной Bacillus anthracis . Заражение. Иммун. 72 , 1291–1297 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

147

Bukholm, G., Berdal, B.P., Haug, C. & Degre, M. Интерферон фибробластов мыши модифицирует инфекцию Salmonella typhimurium у новорожденных мышей. Заражение. Иммун. 45 , 62–66 (1984).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

148

Niesel, D. W., Hess, C. B., Cho, Y. J., Klimpel, K. D. & Klimpel, G. R. Природные и рекомбинантные интерфероны ингибируют инвазию эпителиальных клеток Shigella spp. Заражение. Иммун. 52 , 828–833 (1986).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

149

Манкузо, Г.и другие. Передача сигналов IFN типа I имеет решающее значение для устойчивости хозяина к различным видам патогенных бактерий. J. Immunol. 178 , 3126–3133 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

150

Parker, D. et al. Streptococcus pneumoniae ДНК инициирует передачу сигналов интерферона I типа в дыхательных путях. MBio 2 , e00016-11 (2011).

PubMed PubMed Central Google Scholar

151

Вейгент, Д.А., Хафф, Т. Л., Петерсон, Дж. У., Стэнтон, Г. Дж. И Барон, С. Роль интерферона в стрептококковой инфекции у мышей. Microb. Патог. 1 , 399–407 (1986).

CAS PubMed Google Scholar

152

Kelly-Scumpia, K. M. et al. Передача сигналов интерферона типа I в гемопоэтических клетках необходима для выживания при полимикробном сепсисе мышей за счет регуляции CXCL10. J. Exp. Med. 207 , 319–326 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

153

Weighardt, H. et al. IFN типа I модулирует защиту хозяина и позднее гипервоспаление при септическом перитоните. J. Immunol. 177 , 5623–5630 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

154

Freudenberg, M.A. et al. Мышиный IL-12-независимый путь индукции IFN-γ грамотрицательными бактериями, основанный на активации STAT4 посредством передачи сигналов IFN и IL-18 типа I. J. Immunol. 169 , 1665–1668 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

155

Auerbuch, V., Brockstedt, D. G., Meyer-Morse, N., O’Riordan, M. & Portnoy, D. A. Мыши, лишенные рецептора интерферона типа I, устойчивы к Listeria monocytogenes . J. Exp. Med. 200 , 527–533 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

156

Карреро, Дж.A., Calderon, B. & Unanue, E.R. Интерферон типа I сенсибилизирует лимфоциты к апоптозу и снижает устойчивость к инфекции Listeria . J. Exp. Med. 200 , 535–540 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

157

О’Коннелл, Р. М. и др. Продукция интерферона типа I увеличивает восприимчивость к инфекции Listeria monocytogenes . J. Exp. Med. 200 , 437–445 (2004). Ссылки 155–157 были первыми публикациями, демонстрирующими неблагоприятное действие IFN типа I при внутриклеточной инфекции бактериями L. monocytogenes .

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

158

Карреро, Дж. А., Кальдерон, Б. и Унануэ, Е. Р. Лимфоциты вредны во время раннего врожденного иммунного ответа против Listeria monocytogenes . J. Exp. Med. 203 , 933–940 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

159

Stockinger, S. et al. Продукция IFN типа I повышает чувствительность макрофагов к гибели клеток, вызванной Listeria monocytogenes . J. Immunol. 169 , 6522–6529 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

160

Цваферинк, Х., Stockinger, S., Hazemi, P., Lemmens-Gruber, R. & Decker, T. IFN-β увеличивает индуцированную листериолизином O проницаемость мембран и гибель макрофагов. J. Immunol. 180 , 4116–4123 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

161

Zwaferink, H., Stockinger, S., Reipert, S. & Decker, T. Стимуляция индуцибельной экспрессии синтазы оксида азота β-интерфероном увеличивает некротическую гибель макрофагов при инфицировании Listeria monocytogenes . Заражение. Иммун. 76 , 1649–1656 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

162

Dresing, P., Borkens, S., Kocur, M., Kropp, S. & Scheu, S. Репортерная модель флуоресценции определяет «Tip-DC» как клеточный источник интерферона β при листериозе мышей. PLoS ONE 5 , e15567 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

163

Штокингер, С.и другие. Характеристика клеток, продуцирующих интерферон, у мышей, инфицированных Listeria monocytogenes . PLoS Pathog. 5 , e1000355 (2009).

PubMed PubMed Central Google Scholar

164

Rayamajhi, M., Humann, J., Penheiter, K., Andreasen, K. & Lenz, L.L. Индукция IFN-α / β позволяет Listeria monocytogenes подавлять активацию макрофагов IFN-γ. Дж.Exp. Med. 207 , 327–337 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

165

Kearney, S.J. et al. IFN типа I подавляют рецептор IFN-γ миелоидных клеток, индуцируя рекрутирование комплекса 3 / NGFI-A-связывающий белок 1 в ответ на ранний рост, который подавляет транскрипцию ifngr1 . J. Immunol. 191 , 3384–3392 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

166

Манка, К.и другие. Гипервирулентный M. tuberculosis W / Beijing штаммы активируют IFN типа I и повышают экспрессию негативных регуляторов пути Jak-Stat. J. Interferon Cytokine Res. 25 , 694–701 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

167

Ordway, D. et al. Гипервирулентный штамм HN878 Mycobacterium tuberculosis индуцирует мощный Th2-ответ с последующим быстрым подавлением. J. Immunol. 179 , 522–531 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

168

Stanley, S. A., Johndrow, J. E., Manzanillo, P. & Cox, J. S. Ответ IFN типа I на инфекцию Mycobacterium tuberculosis требует секреции, опосредованной ESX-1, и вносит свой вклад в патогенез. J. Immunol. 178 , 3143–3152 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

169

Манка, К.и другие. Вирулентность клинического изолята Mycobacterium tuberculosis у мышей определяется по неспособности индуцировать иммунитет типа Th2 и связана с индукцией IFN-α / β. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 5752–5757 (2001). Это исследование было первой демонстрацией IFN типа I, способствующих обострению туберкулеза на экспериментальных моделях мышей.

CAS PubMed Google Scholar

170

Купер, А.М., Перл, Дж. Э., Брукс, Дж. В., Элерс, С. и Орм, И. М. Экспрессия гена синтазы оксида азота 2 не является существенной для ранней борьбы с Mycobacterium tuberculosis в легких мыши. Заражение. Иммун. 68 , 6879–6882 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

171

Берри М. П. и др. Интерферон-индуцируемая нейтрофильная сигнатура транскрипции крови при туберкулезе человека. Nature 466 , 973–977 (2010). Это исследование предоставило первые доказательства того, что передача сигналов, опосредованная IFN I типа, связана с активным туберкулезом у людей.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

172

Клифф, Дж. М. и др. Определенные фазы паттерна экспрессии генов в крови при лечении туберкулеза отражают модуляцию гуморального иммунного ответа. J. Infect.Дис. 207 , 18–29 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

173

Maertzdorf, J. et al. Профили экспрессии генов человека восприимчивости и устойчивости к туберкулезу. Genes Immun. 12 , 15–22 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

174

Ottenhoff, T.H. et al. Полногеномный профиль экспрессии позволяет идентифицировать пути ответа на интерферон 1 типа при активном туберкулезе. PLoS ONE 7 , e45839 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

175

Антонелли, Л. Р. и др. Интраназальное лечение поли-IC обостряет туберкулез у мышей из-за рекрутирования в легкие популяции моноцитов / макрофагов, допускающих патогены. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 1674–1682 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

176

Майер-Барбер, К.D. et al. Врожденные и адаптивные интерфероны подавляют продукцию IL-1α и IL-1β различными субпопуляциями легочного миелоида во время инфицирования Mycobacterium tuberculosis . Иммунитет 35 , 1023–1034 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

177

McNab, F. W. et al. Передача сигналов TPL-2-ERK1 / 2 способствует устойчивости хозяина к внутриклеточной бактериальной инфекции за счет отрицательной регуляции продукции IFN типа I. J. Immunol. 191 , 1732–1743 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

178

Redford, P. S. et al. Вирус гриппа А нарушает контроль коинфекции Mycobacterium tuberculosis через рецептор-зависимый путь I типа. J. Infect. Дис. 209 , 270–274 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

179

Майер-Барбер, К.D. et al. Независимая от каспазы-1 продукция IL-1β имеет решающее значение для устойчивости хозяина к Mycobacterium tuberculosis и не требует передачи сигналов TLR in vivo . J. Immunol. 184 , 3326–3330 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

180

де Паус, Р. А. и др. Ингибирование иммунных ответов типа I моноцитов человека IFN-α и IFN-β. Цитокин 61 , 645–655 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

181

Новиков А. и др. Mycobacterium tuberculosis запускает передачу сигналов IFN типа I хозяина для регулирования продукции IL-1β в макрофагах человека. J. Immunol. 187 , 2540–2547 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

182

McNab, F. W. et al. IFN типа I индуцирует продукцию IL-10 независимым от IL-27 образом и блокирует реакцию на IFN-γ для продукции IL-12 и уничтожения бактерий в макрофагах, инфицированных Mycobacterium tuberculosis . J. Immunol. 193 , 3600–3612 (2014). Это ключевое исследование демонстрирует механизмы, лежащие в основе неблагоприятных эффектов IFN типа I при туберкулезе, включая блокирование защитного действия IFN типа II, а также блокирование продукции IL-12, IL-1 и TNF, частично через IL-10. индукция.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

183

Guarda, G. et al. Интерферон I типа подавляет выработку интерлейкина-1 и активацию инфламмасом. Иммунитет 34 , 213–223 (2011). Это было первое исследование, продемонстрировавшее ингибирование инфламмасомы IFN типа I.

CAS PubMed Google Scholar

184

Mayer-Barber, K. D. et al. Терапия туберкулеза, направленная на хозяина, основанная на взаимодействии интерлейкина-1 и интерферона I типа. Nature 511 , 99–103 (2014). Это плодотворное исследование показывает контррегуляторную функцию IL-1 и IFN типа I в контроле исходов M.tuberculosis инфекция через эйкозаноиды.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

185

Xu, X. J., Reichner, J. S., Mastrofrancesco, B., Henry, W. L. Jr & Albina, J. E. Простагландин E2 подавляет стимулируемое липополисахаридом производство IFN-β. J. Immunol. 180 , 2125–2131 (2008). Это исследование впервые продемонстрировало, что простагландин E2 подавляет стимулируемое липополисахаридом производство IFNβ.

CAS PubMed Google Scholar

186

Coulombe, F. et al. Направленное ингибирование простагландина E2 усиливает противовирусный иммунитет за счет индукции интерферона I типа и апоптоза в макрофагах. Иммунитет 40 , 554–568 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

187

Телес, Р. М. и др. Интерферон I типа подавляет антимикобактериальные реакции человека, вызванные интерфероном II типа. Наука 339 , 1448–1453 (2013). В этом ключевом исследовании описан механизм опосредованного IFN I типа блокирования защитной роли IFN II типа при туберкулезе.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

188

Desvignes, L., Wolf, A. J. & Ernst, J. D. Динамическая роль IFN типа I и типа II в ранней инфекции Mycobacterium tuberculosis . Дж.Иммунол. 188 , 6205–6215 (2012). Это важное исследование показывает, что IFN типа I вносят вклад в защиту от M. tuberculosis , когда передача сигналов, опосредованная IFN II типа, является аберрантной.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

189

Bogunovic, D. et al. Микобактериальные заболевания и нарушение иммунитета IFN-γ у людей с наследственным дефицитом ISG15. Наука 337 , 1684–1688 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

190

Mariotti, S. et al. Mycobacterium tuberculosis направляет индуцированную α-интерфероном дифференцировку моноцитов из дендритных клеток в иммунопривилегированные макрофагоподобные клетки-хозяева. Заражение. Иммун. 72 , 4385–4392 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

191

Фернандес-Алнемри, Т.и другие. Инфламмасома AIM2 имеет решающее значение для врожденного иммунитета к Francisella tularensis . Nature Immunol. 11 , 385–393 (2010).

CAS Google Scholar

192

Генри, Т., Бротке, А., Вайс, Д. С., Томпсон, Л. Дж. И Монак, Д. М. Передача сигналов интерферона типа I необходима для активации воспаления во время инфекции Francisella . J. Exp. Med. 204 , 987–994 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

193

Генри Т. и др. Передача сигналов IFN типа I ограничивает секрецию IL-17A / F γδ Т-клетками во время бактериальных инфекций. J. Immunol. 184 , 3755–3767 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

194

Shah, S. et al. Mycobacterium tuberculosis , но не невирулентные микобактерии, ингибируют IFN-β и AIM2 инфламмасомозависимую продукцию IL-1β через свою систему секреции ESX-1. J. Immunol. 191 , 3514–3518 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

195

Al Moussawi, K. et al. Индукция интерферона типа I вредна во время инфицирования бактерией болезни Уиппла, Tropheryma whipplei . PLoS Pathog. 6 , e1000722 (2010).

PubMed PubMed Central Google Scholar

196

де Алмейда, Л.A. et al. Пути передачи сигналов MyD88 и STING необходимы для IRF3-опосредованной индукции IFN-β в ответ на инфекцию Brucella abortus . PLoS ONE 6 , e23135 (2011 г.).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

197

Патель, А.А., Ли-Льюис, Х., Хьюз-Хэнкс, Дж., Льюис, Калифорния, и Андерсон, Д.М. Противоположная роль регуляторного фактора 3 интерферона (IRF-3) и передачи сигналов интерферона I типа во время чумы . PLoS Pathog. 8 , e1002817 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

198

Робинсон Н. и др. Интерферон типа I вызывает некроптоз в макрофагах при инфицировании сероваром Typhimurium Salmonella enterica . Nature Immunol. 13 , 954–962 (2012).

CAS Google Scholar

199

Ратинам, В.A. et al. TRIF лицензирует каспазо-11-зависимую активацию инфламмасом NLRP3 грамотрицательными бактериями. Cell 150 , 606–619 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

200

Broz, P. et al. Каспаза-11 увеличивает восприимчивость к инфекции Salmonella в отсутствие каспазы-1. Nature 490 , 288–291 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

201

Мартин, Ф.J. et al. Staphylococcus aureus активирует передачу сигналов IFN типа I у мышей и людей через повторяющиеся последовательности Xr белка A. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 1931–1939 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

202

Diefenbach, A. et al. Интерферон 1 типа (IFNα / β) и синтаза оксида азота 2 типа регулируют врожденный иммунный ответ на простейших паразитов. Иммунитет 8 , 77–87 (1998).

CAS PubMed Google Scholar

203

Mattner, J. et al. Регулирование синтазы оксида азота типа 2 интерферонами 1 типа в макрофагах, инфицированных Leishmania major . евро. J. Immunol. 30 , 2257–2267 (2000).

CAS PubMed Google Scholar

204

Mattner, J. et al. Защита от прогрессирующего лейшманиоза с помощью IFN-β. J. Immunol. 172 , 7574–7582 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

205

Khouri, R. et al. IFN-β снижает уничтожение супероксид-зависимых паразитов в макрофагах человека: доказательства пагубной роли SOD1 в кожном лейшманиозе. J. Immunol. 182 , 2525–2531 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

206

Синь, Л.и другие. Рецептор IFN типа I регулирует функции нейтрофилов и врожденный иммунитет к паразитам Leishmania . J. Immunol. 184 , 7047–7056 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

207

Haque, A. et al. Интерфероны типа I подавляют CD4 ⁺ Т-клеточно-зависимый контроль паразитов на стадии Plasmodium в крови. евро. J. Immunol. 41 , 2688–2698 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

208

Vigario, A. M. et al. Ингибирование Plasmodium yoelii малярии на стадии крови интерфероном α посредством ингибирования продукции его клетки-мишени, ретикулоцита. Кровь 97 , 3966–3971 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

209

Vigario, A. M. et al. Рекомбинантный человеческий IFN-α подавляет церебральную малярию и снижает количество паразитов у мышей. J. Immunol. 178 , 6416–6425 (2007).

CAS PubMed Google Scholar

210

Вузин, К., Мастелик, Б., Спонаас, А. М. и Лангхорн, Дж. Классические дендритные клетки CD11c ⁺, а не плазмацитоидные дендритные клетки, индуцируют Т-клеточные ответы на малярию Plasmodium chabaudi . Внутр. J. Parasitol. 40 , 711–719 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

211

Лил, П.и другие. Сенсоры клетки-хозяина для плазмодия активируют врожденный иммунитет против инфекции на стадии печени. Nature Med. 20 , 47–53 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

212

Коста, В. М. и др. IFN типа I стимулируют выработку оксида азота и устойчивость к инфекции Trypanosoma cruzi . J. Immunol. 177 , 3193–3200 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

213

Кога, Р.и другие. TLR-зависимая индукция IFN-β опосредует защиту хозяина против Trypanosoma cruzi . J. Immunol. 177 , 7059–7066 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

214

Лопес, Р., Демик, К. П., Мэнсфилд, Дж. М. и Полнок, Д. М. IFN типа I играют роль в ранней устойчивости, но последующей восприимчивости к африканским трипаносомам. J. Immunol. 181 , 4908–4917 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

215

Чесслер А. Д., Карадонна К. Л., Дадара А. и Берли Б. А. Интерфероны типа I повышают восприимчивость хозяина к инфекции Trypanosoma cruzi . Заражение. Иммун. 79 , 2112–2119 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

216

Уне, К., Andersson, J. & Orn, A. Роль IFN-α / β и IL-12 в активации естественных клеток-киллеров и выработке интерферона-γ во время экспериментального заражения Trypanosoma cruzi . Clin. Exp. Иммунол. 134 , 195–201 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

217

Biondo, C. et al. Передача сигналов IFN-α / β необходима для поляризации цитокиновых ответов по отношению к защитному паттерну типа 1 во время экспериментального криптококкоза. J. Immunol. 181 , 566–573 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

218

Biondo, C. et al. Распознавание дрожжевых нуклеиновых кислот запускает ответную реакцию интерферона I типа, защищающую хозяина. евро. J. Immunol. 41 , 1969–1979 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

219

del Fresno, C. et al. Продукция интерферона-β посредством передачи сигналов Dectin-1-Syk-IRF5 в дендритных клетках имеет решающее значение для иммунитета к C.Альбиканс . Иммунитет 38 , 1176–1186 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

220

Majer, O. et al. Интерфероны типа I способствуют фатальной иммунопатологии, регулируя воспалительные моноциты и нейтрофилы во время инфекций Candida . PLoS Pathog. 8 , e1002811 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

221

Буржуа, К.и другие. Обычные дендритные клетки вызывают IFN-ответ типа I против Candida spp. требуется новая фагосомная TLR7-опосредованная передача сигналов IFN-β. J. Immunol. 186 , 3104–3112 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

222

Инглис, Д. О., Беркес, К. А., Хокинг Мюррей, Д. Р. и Сил, А. Конидии, но не дрожжевые клетки грибкового патогена Histoplasma capsulatum запускают врожденный иммунный ответ интерферона I типа в мышиных макрофагах. Заражение. Иммун. 78 , 3871–3882 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

223

Лю Л. и др. Мутации STAT1 человека с усилением функции нарушают иммунитет к IL-17 и лежат в основе хронического кожно-слизистого кандидоза. J. Exp. Med. 208 , 1635–1648 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

224

van de Veerdonk, F.L. et al. STAT1 мутации при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе. N. Engl. J. Med. 365 , 54–61 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

225

Моренс, Д. М., Таубенбергер, Дж. К. и Фаучи, А. С. Преобладающая роль бактериальной пневмонии как причины смерти при пандемическом гриппе: последствия для готовности к пандемическому гриппу. J. Infect. Дис. 198 , 962–970 (2008).

PubMed PubMed Central Google Scholar

226

Li, W., Moltedo, B. & Moran, T. M. Индукция интерферона типа I во время инфицирования вирусом гриппа увеличивает восприимчивость к вторичной инфекции Streptococcus pneumoniae за счет отрицательной регуляции γδ Т-клеток. J. Virol. 86 , 12304–12312 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

227

Накамура, С., Davis, K. M. & Weiser, J. N. Синергетическая стимуляция интерферонов типа I во время коинфекции вирусом гриппа способствует колонизации Streptococcus pneumoniae у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 3657–3665 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

228

Шахангян А. и др. IFN типа I опосредуют развитие бактериальной пневмонии после гриппа у мышей. Дж.Clin. Вкладывать деньги. 119 , 1910–1920 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

229

Tian, X. et al. Поли I: C повышает восприимчивость к вторичным легочным инфекциям, вызываемым грамположительными бактериями. PLoS ONE 7 , e41879 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

230

Наварини, А.A. et al. Повышенная восприимчивость к бактериальной суперинфекции как следствие врожденных противовирусных реакций. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 15535–15539 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

231

Kim, Y.G. et al. Вирусная инфекция усиливает передачу сигналов Nod1 / 2, чтобы усилить летальность, связанную с вторичными бактериальными инфекциями. Клеточный микроб-хозяин 9 , 496–507 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

232

Белкайд, Ю. и Хэнд, Т. В. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Cell 157 , 121–141 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

233

Ganal, S.C. et al. Праймирование естественных клеток-киллеров неслизистыми мононуклеарными фагоцитами требует инструктивных сигналов от комменсальной микробиоты. Иммунитет 37 , 171–186 (2012).

CAS PubMed Google Scholar

234

Abt, M.C. et al. Комменсальные бактерии калибруют порог активации врожденного противовирусного иммунитета. Иммунитет 37 , 158–170 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

235

Tschurtschenthaler, M. et al.Передача сигналов интерферона I типа в кишечном эпителии влияет на клетки Панета, микробную экологию и регенерацию эпителия. Кишечник 63 , 1921–1931 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

236

Kawashima, T. et al. Двухцепочечная РНК кишечных комменсалов, но не патогенных бактерий, запускает выработку защитного интерферона-β. Иммунитет 38 , 1187–1197 (2013). Это исследование показывает, что микробиота способствует первоначальному производству защитных IFN типа I.Ссылки 235 и 236 в совокупности демонстрируют новое взаимодействие между микробиотой, IFN типа I и последующей защитой от патогенов.

CAS PubMed Google Scholar

237

Гоф Д. Дж., Мессина Н. Л., Кларк К. Дж., Джонстон Р. В. и Леви Д. Е. Конститутивный интерферон I типа модулирует гомеостатический баланс посредством тонической передачи сигналов. Иммунитет 36 , 166–174 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Все, что вам нужно знать

Юридическое лицо — это юридически действующее или законное партнерство, которое может быть ассоциацией, трастом, частной собственностью, корпорацией или физическим лицом.Читать 5 мин.

1. Что такое юридическое лицо?
2. Что такое идентификатор юридического лица?
3. Почему создается файловая сущность?
4. Как получить идентификатор юридического лица
5. Получите юридическую помощь

Что такое юридическое лицо?

Юридическое лицо — это юридическое или законное товарищество. Это партнерство может быть ассоциацией, трастом, частной собственностью, корпорацией или отдельным лицом. Все такие субъекты имеют юридическую возможность нести ответственность за действия, противоречащие закону, заключать контракты или соглашения, брать и возвращать долги, предъявлять иски и предъявлять иски другим лицам и принимать на себя обязательства.В то время как юридические лица могут делать многое, юридическое лицо не может занимать должности или голосовать.

Юридические лица часто встречаются в сценариях и случаях, когда физическое лицо может подать коллективный иск против компании или производителя, поставляющего продукцию для компании. Другой сценарий, в котором применяется термин «юридическое лицо», — это когда каждый участник группы подписывает контракт на запись. Группа является юридическим лицом, поэтому участники группы могут заключать договор.

Что такое идентификатор юридического лица?

A Идентификатор юридического лица (LEI) относится к идентификатору, связанному с одним юридическим лицом. LEI — это уникальный идентификатор, что означает, что ни одно юридическое лицо не может иметь такой же идентификатор, как и другое юридическое лицо. На сегодняшнем рынке не существует соглашения об универсальном идентификаторе объекта. Однако существует множество различных инициатив по регулированию, которые стимулируют создание универсального стандарта для кодов LEI на финансовых рынках.

Код LEI состоит из 20 символов.Цель кода LEI — служить справочным кодом для идентификации уникальных и юридически отличимых организаций, участвующих в финансовых транзакциях. Код LEI также может использоваться для идентификации справочных данных, связанных с этими финансовыми транзакциями. Два основных принципа кода LEI заключаются в следующем:

Эксклюзивность — Если у юридического лица есть один код LEI, он не может получить другой код LEI. В некоторых случаях организация может передать обслуживание LEI другому оператору. Однако при этом код LEI остается неизменным.
Уникальность — Код LEI может быть присвоен только уникальным объектам. После того, как какой-либо объекту присвоен код LEI, он не может быть присвоен какой-либо другой организации. Это верно, даже если исходный объект больше не существует.

Зачем нужно создавать файловые сущности?

Для защиты каждого отдельного собственника решающее значение имеет создание формального юридического лица. Как новый владелец бизнеса, вы должны учитывать потребности своей компании, общее финансовое положение и даже свои долгосрочные цели.

Рассмотрите возможность создания корпорации S, если у вашего бизнеса менее 70 акционеров. Как корпорация S, владельцы могут уменьшить свои личные налоговые обязательства с любыми потерями, которые понесет бизнес. Кроме того, как корпорация S, владельцы облагаются налогом только на личном уровне, что может значительно снизить ваши общие налоговые обязательства.

Если владельцев несколько, лучшим вариантом может стать партнерство. Каждое партнерство основано на индивидуальной вовлеченности и уровне ответственности.Выбор партнерства дает возможность гибко структурировать ваше партнерство в соответствии с вашей ситуацией.

Компании с несколькими участниками и сотрудниками, как правило, лучше всего подходят в качестве корпорации. В целом, корпорация обычно предназначена для более крупных предприятий, которые уже создали себя. Как корпорация, бизнес также может избежать многих налоговых последствий, связанных с правом собственности и партнерством. Из всех формаций корпорация является наиболее вовлеченной.

Создание общества с ограниченной ответственностью часто является привлекательным вариантом, потому что оно предлагает лучшее от корпорации и партнерства в одном лице. Объединяя налоговые льготы корпорации и гибкость, которую дает партнерство, LLC является идеальным пакетом для многих владельцев бизнеса. Кроме того, многие владельцы не могут позволить себе брать на себя личный финансовый риск. LLC также предлагает защиту от личной ответственности в отношении убытков, которые может понести бизнес.

Индивидуальное предприятие подходит для малого бизнеса.Затраты и ведение учета минимальны, что делает его привлекательным вариантом для многих владельцев. В случае индивидуального предпринимательства и партнерства любую возможную ответственность, которую берет на себя компания, также принимают на себя собственники. В случае индивидуального предпринимательства владелец несет полную ответственность за каждый аспект бизнеса.

Если у компании несколько участников-владельцев, лучше всего подойдет кооператив. Кооператив предлагает услуги на благо всех владельцев в совокупности.

Часто затраты, связанные с созданием корпорации, перевешивают любые будущие налоговые преимущества.Кроме того, на создание корпорации часто уходит гораздо больше времени. Частично это связано с текущими административными требованиями.

Если бизнес защищен иным образом, преимущества регистрации просто не стоят затрат.

В конечном итоге вам нужно будет рассмотреть каждый вариант, чтобы найти наиболее подходящий для вашего бизнеса. Учитывайте свои цели, как долгосрочные, так и краткосрочные. В партнерстве необходимо учитывать потребности каждого владельца. Каждый бизнес уникален.Безусловно, одна из формаций будет эффективно соответствовать вашим бизнес-целям и финансовым обстоятельствам. Только вы можете определить, что лучше всего подходит для вашей конкретной ситуации.

Какие лица имеют право на получение идентификатора юридического лица?

Согласно стандарту ISO, только юридическое лицо имеет право получить идентификатор юридического лица. Любая уникальная сторона — это финансовая или юридическая ответственность за финансовые транзакции, и их выполнение квалифицируется для присвоения кода LEI.Уникальные стороны, которые имеют возможность заключать юридические контракты независимо, также имеют право на получение кода LEI. Даже если уникальная сторона была создана или зарегистрирована в рамках партнерства, траста или каким-либо другим способом, уникальной стороне все равно может быть присвоен код LEI.

Физические лица не имеют права на получение кода LEI. Однако наднациональные и правительственные организации могут получить код LEI. Физические лица имеют право на получение кода LEI, если они действуют в служебных целях. Однако эти люди должны соответствовать определенным условиям.

Как получить идентификатор юридического лица

Юридическое лицо может получить код LEI путем самостоятельной регистрации. Организация или ее уполномоченный представитель должны иметь право на получение кода LEI. Если юридическое лицо имеет право на получение кода LEI через своего уполномоченного представителя, представитель должен явно предоставить разрешение, прежде чем юридическое лицо сможет зарегистрироваться для получения кода LEI.

LOU необходимо будет собрать справочные данные от организации. Эти справочные данные включают адрес и название списка.Организация, запрашивающая код LEI, должна будет подтвердить или заверить эти справочные данные. Субъектам необходимо будет периодически проверять точность справочных данных. LOU необходимо будет использовать надежные источники для проверки всех записей перед публикацией справочных данных и кодов LEI. Поэтому юридическому лицу следует ожидать задержки после запроса кода LEI перед публикацией кода LEI. После выдачи кода LEI юридическое лицо должно будет внести плату. Существует также плата, связанная с ежегодной сертификацией и проверкой справочных данных.

Получите юридическую помощь

Если вам нужна помощь в выборе или создании юридического лица, а также общие советы по ходу дела, вы можете разместить сообщение на UpCounsel, чтобы получать бесплатные индивидуальные цитаты от лучших 5% юристов с опытом работы в вашей области. Клиенты обычно экономят до 60% на судебных издержках по сравнению с крупными юридическими фирмами. Юристы UpCounsel являются выпускниками юридических школ, таких как Harvard Law и Yale Law, и имеют в среднем 14 лет юридического опыта, включая работу с такими компаниями, как Google, Menlo Ventures и Airbnb, или от их имени.

ИФНС России по г. Чайковский, Пермский край. Налоговый телефон Чайковского

Дата: 27.12.2004
GRN: 10450524
Налоговый орган:
Причина изменения: Создание юридического лица путем реорганизации в форме преобразования
Документы:
— ЗАЯВКА ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ЮРИДИЧЕСКОГО ЛИЦА, СОЗДАННОГО ПРЕОДОЛЕНИЕМ РЕОРГАНИЗАЦИИ В ФОРМЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
— ПРИКАЗ
Дата: 29.12.2004
ГРН: 2045

1144
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому по Пермскому краю, № 5920
Причина изменения:

Дата: 20.01.2005
GRN: 2055

1044
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Подача информации о регистрации юридическое лицо в качестве застрахованного в территориальном органе Пенсионного фонда РФ

Дата: 14.02.2005
GRN: 2055

2386
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому, Пермский край, № 5920
Причина изменения: Предоставление информации о постановке на учет юридического лица в качестве застрахованного исполнительный орган Фонда социального страхования РФ

Дата: 13.02.2006
GRN: 2065

2608
Налоговый орган:
Причина изменения:
Документы:

— ПОЛОЖЕНИЕ ОРГАНИЗАЦИИ
— ВЫПИСКА ИЗ УПРАВЛЕНИЯ ФНС России ПО ПЕРМСКОМУ КРАЮ »

Дата: 17.04.2006
ГРН: 2065

6810
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения:
Документы:

Дата: 12.05.2006
GRN: 2065

9746
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения:

Дата: 12.05.2006
ГРН: 2065

9768
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения:

Дата: 12.05.2006
ГРН: 2065

9779
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Внесение в Единый государственный реестр Информация для юридических лиц о переоформлении свидетельства

Дата: 15.02.2008
ГРН: 2085

2694
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Внесение изменений в сведения о юридическом лице, содержащиеся в Едином государственном реестре юридических лиц из-за ошибок, допущенных регистрирующим органом

Дата: 09.04.2008
ГРН: 2085

7567
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, No.5920
Причина изменения: Изменение сведений о юридическом лице, содержащихся в Едином государственном реестре юридических лиц
Документы:
— ЗАЯВЛЕНИЕ О ВНЕСЕНИИ В ЕДИНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ ОБ ИЗМЕНЕНИЯХ В ИНФОРМАЦИИ О ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НЕ СВЯЗАННОЕ С ИЗМЕНЕНИЯМИ К УСТАВНЫМ ДОКУМЕНТАМ

Дата: 30.04.2008
ГРН: 2085

9481
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, №5920
Причина изменения: Изменение сведений о юридическом лице, содержащихся в Едином государственном реестре юридических лиц, в связи с ошибками, допущенными регистрирующим органом

Дата: 18.03.2010
ГРН: 2105

1459
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Внесение в Единый государственный реестр Информация для юридических лиц о переоформлении свидетельства

Дата: 02.05.2012
ГРН: 2125

0478
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Государственная регистрация изменений, внесенных в учредительные документы юридического лица. о внесении изменений в сведения о юридическом лице, содержащиеся в Едином государственном реестре юридических лиц, на основании заявления
Документы:
— ЗАЯВЛЕНИЕ О ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ В КОНСТИТУЦИОННЫХ ДОКУМЕНТАХ ЮРИДИЧЕСКОГО ЛИЦА
— СПИСОК ИЗМЕНЕНИЙ
— ВЫПИСКА ИЗ ПРИКАЗА
— ПОЛОЖЕНИЕ О ИФП РОССИИ В ПЕРМСКОМ КРАЕ В ГОРНЫХ РАЙОНАХ.ЧАЙКОВСКИЙ

Дата: 17.09.2012
GRN: 21254998
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Изменение сведений о юридическом лице содержится в Едином государственном реестре юридических лиц
Документы:
— ЗАЯВЛЕНИЕ О ВНЕСЕНИИ В ЕДИНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ ОБ ИЗМЕНЕНИЯХ В ИНФОРМАЦИИ О ЮРИДИЧЕСКОМ ЛИЦЕ, НЕ СВЯЗАННОЙ С ИЗМЕНЕНИЯМИ К УСТАВНЫМ ДОКУМЕНТАМ

Дата: 17.09.2012
ГРН: 21255009
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Внесение изменений в сведения о юридическом лице, содержащиеся в Едином государственном реестре юридических лиц из-за ошибок, допущенных регистрирующим органом

Дата: 26.12.2012
ГРН: 21252490
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, №5920
Причина изменения: Внесение в Единый государственный реестр юридических лиц сведений о переоформлении свидетельства

Дата: 26.12.2012
ГРН: 21252500
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Внесение в Единый государственный реестр Информация для юридических лиц о переоформлении свидетельства

Дата: 27.12.2012
ГРН: 21252588
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Изменение сведений о юридическом лице, содержащихся в Едином государственном реестре Юридические лица
Документы:
— ЗАЯВЛЕНИЕ О ВНЕСЕНИИ В ЕДИНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ ИЗМЕНЕНИЯ В ИНФОРМАЦИИ О ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦАХ, НЕ СВЯЗАННЫХ С ИЗМЕНЕНИЯМИ К УЧРЕЖДЕНИЮ

Дата: 15.01.2013
ГРН: 2135

0632
Налоговый орган: Инспекция Федеральной налоговой службы по Чайковскому Пермскому краю, № 5920
Причина изменения: Изменение сведений о юридическом лице, содержащихся в Едином государственном реестре Юридические лица
Документы:
— ЗАЯВЛЕНИЕ О ВНЕСЕНИИ В ЕДИНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ ОБ ИЗМЕНЕНИЯХ В ИНФОРМАЦИИ О ЮРИДИЧЕСКОМ ЛИЦЕ, НЕ СВЯЗАННОЙ С ИЗМЕНЕНИЯМИ К УЧРЕЖДЕНИЮ

Дата: 17.03.2015
ГРН: 2155958200540
Налоговый орган:
Причина изменения: Государственная регистрация изменений в учредительные документы юридического лица, связанных с изменением сведений о юридическом лице, содержащихся в Едином государственном реестре юридических лиц, на основании заявления
Документы:
— Р13001 ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ИЗМЕНЕНИЯХ В ИНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
— УСТАВ LE

Дата: 07.02.2017
GRN: 2175958131930
Налоговый орган: Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы № 17 по Пермскому краю, № 5958
Причина изменения: Начало процедуры реорганизации юридического лица в г. форма слияния
Документы:
— Р12003 УВЕДОМЛЕНИЕ О НАЧАЛЕ ПРОЦЕДУРЫ РЕОРГАНИЗАЦИИ

Дата: 06.05.2017
ГРН: 2175958435530
Налоговый орган: Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы №17 по Пермскому краю, № 5958
Причина изменения: Подача справки о постановке на учет юридического лица в налоговом органе

Дата: 10.05.2017
GRN: 2175958451304
Налоговый орган: Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы № 17 по Пермскому краю, № 5958
Причина изменения: Прекращение действия юридического организация путем реорганизации в форме слияния
Документы:
— Р12001 ЗАЯВЛЕНИЕ НА СОЗДАНИЕ ЛЕ при РЕОРГАНИЗАЦИИ
— ПРИКАЗ
— О НАЗНАЧЕНИИ
— ПОЛОЖЕНИЕ ОБ ОРГАНИЗАЦИИ

Дата: 11.05.2017
ГРН: 2175958456001
Налоговый орган: Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы № 17 по Пермскому краю, № 5958
Причина изменения: Подача информации о регистрации юридического лица в налоговый орган

№

КОГОБУ для детей-сирот ШИ ХВЗ им. Г.С.Плюсниной С. Верховонданка действует с 18 января 1999 г., ОГРН присвоено 31 декабря 2002 г. регистратором Межрайонной инспекции Федеральной налоговой службы №14 по Кировской области. Руководитель организации: Директор Береснева Влада Геннадьевна. Юридический адрес КОГОБУ для детей-сирот ШИ ХВЗ им. Г.С.Плюсниной С. Верховонданка — 612162, Кировская область, Даровский район, село Верховонданка, улица Набережная, дом 7а.

Основным видом деятельности является «Основное общее образование», зарегистрировано 7 дополнительных видов деятельности. Организация Кировского областного государственного общебюджетного учреждения для детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей «ШКОЛА-ИНТЕРНАТ ДЛЯ ОБУЧЕНИЯ С ИНВАЛИДАМИ ИМЕНИ Г.С.ВЕРХОВОНДАНКА Даровского района »присвоены ИНН 2973448659, БИН 23310243, ОКПО 255 …

.
и другие контактные данные КОГОБУ для детей-сирот ШИ ХВЗ им. Г.С.Плюсниной С. Верховонданка отсутствуют в Едином государственном реестре юридических лиц и могут быть добавлены представителем организации.
.
Разное permalink

Страница навигация

Порядок предоставления налогового вычета при покупке квартиры: Имущественный вычет при приобретении имущества | ФНС России
Размер налога на прибыль: 1. Ставка налога на прибыль снижена до 20 процентов / КонсультантПлюс

Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *

Email *

Сайт

Найти:
Рубрики

Бизнес

Вложения

Готовый

Документ

Документы

Идеи

Разное

С нуля

Советы

Советы по продвижению

Франшиза

Браузерная игра OrbitalWars, является многопользовательской онлайн-игрой, одновременно в нее могут играть неограниченное кол-во человек. Тематика игры относится к разряду космических баталий за сферу влияния в космосе. В игре существует три корпорации, которые разместили свои базы на планетах, Марс, Венера и Земля. Каждая из воинственных корпораций подчинила себе определенное звездное пространство, которое является сферой патрулирования и защиты от налетов вражеских космических кораблей. Внутри корпораций существует деление на кланы, некоторые кланы воюют как с врагами корпорации, так и внутри ее со своими соплеменниками. Все эти войны основаны на желании преобладать не только в галактике, но и среди своей корпорации и такие кланы ничего не останавливает, ими движет только желание уничтожать все космические корабли, которые не относятся к их клану или не являются союзниками. На всей космической территории (далее карты) барражируют мобы (не являющиеся игроками), уничтожая их игроки получают награду в виде игровой валюты, прибавление опыта, чести, очков ранга важных для получения звания. Все игровые аккаунты имеют свой уровень (LVL), звание, количество опыта, чести. В ангаре вашего аккаунта Вы можете иметь несколько кораблей и всевозможное оборудование для них, а так же дизайны кораблей, все это Вы можете менять на свое усмотрение и создавать любую конфигурацию для корабля, которая Вам кажется самой оптимальной. Многопользовательская онлайн-игра OrbitalWars, является бесплатной игрой для Пользователей, но при желании Вы можете внести определенную сумму денег и существенно увеличить скорость прокачки кораблей и быть в первых рядах на рубежах своих границ, или быть великолепным космическим охотником и Ваши вылеты на вражеские территории будут приносить вам большое кол-во уничтоженных Вами кораблей. Удачных Вам полетов! С наилучшими пожеланиями, команда OrbitalWars.

OrbitalWars Copyright © 2019. Наши партнеры GoldPride | Free-kassa

Карта сайта

Торговая марка	Общее название	Производители	Описания
IFN типа I
Hemispherx	Одобрено для лечения генитальных и перианальных бородавок, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ)
Infergen	IFN-αcon1	Intermune Pharms	Peg-IFN-α2a	Roche	Одобрено для лечения пациентов с отрицательным гепатитом B, пациентов в возрасте 5 лет и старше, ранее не получавших IFN-α, и пациентов с коинфекцией HCV / ВИЧ.
Ссылка A	IFN-α2a	Roche	Одобрено для лечения волосатоклеточного лейкоза, связанной со СПИДом саркомы Капоши и хронического миелогенного лейкоза.
Интрон A	IFN-α2b	Schering	Одобрен для лечения пациентов с HBV в возрасте 1 год и старше и пациентов с HCV 18 лет и старше
PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	PegIntron / Sylaton	Peg -α2b	Schering	Одобрено для лечения пациентов с гепатитом С 18 лет и старше, ранее не получавших IFN-α
Rebif	IFN-β1a	Merk Serono	Одобрено для лечения рассеянного склероза
Avonex	IFN-β1a	Biogen Idec	Одобрен для лечения рассеянного склероза
Betaseron	IFN-β1b	Bayer
IFN-β1b	Novartis	Одобрено для лечения рассеянного склероза
90 489
Тип II IFN
Actimmune	IFN-γ1b	Vidara Therapeutics	Одобрен для лечения хронической гранулематозной болезни и тяжелого злокачественного остеопетроза 9182

Сведения об учредителях

Выписка из ЕГРЮЛ: какие сведения можно получить о юр лице?

Какие данные можно получить из выписки ЕГРЮЛ?

Какие данные можно найти в ЕГРЮЛ о юридическом лице?

Сведения о юридическом лице МАПГ

Недостоверные данные о юридическом адресе в ЕГРЮЛ

Сведения о регистрации юридических лиц

Сведения, содержащиеся в ЕГРЮЛ

Как получить сведения о государственной регистрации юридического лица

Как получить сведения из ЕГРЮЛ в СПАРКе

Читайте также:

Что такое идентификатор юридического лица? | Управление юридическим лицом

Помимо номеров EIN, TIN и D-U-N-S.

Проблема, которую пытается решить код LEI.

Идентификаторы юридических лиц в США

Идентификационный номер трудоустройства (EIN)

Номера хозяйствующих субъектов, присвоенные Государственными секретарями

ИНН

Номер D-U-N-S

LEI и право собственности.

Заключение.

Информация о документах, поданных в IFNS 46. Как узнать результат регистрации ООО? Порядок и документы

Информация и документы

Дополнительная информация

На сайте

результаты

Дальнейшие действия

Что делать в случае поломки?

Интерфероны: успех в противовирусной иммунотерапии

Реферат

1.Введение

Таблица 1

2.1. ИНТЕРФЕРОНЫ ТИПА I СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ

2.2. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

2.3. IFN-α КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИЯХ

2.4. IFN-α КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГВ-ИНФЕКЦИИ

2,5. IFN-β КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИИ

2.6. ИФН ТИПА I КАК ДОБАВИТЕЛЬ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

3. Интерферон II типа: интерферон-гамма (IFN-γ)

3.1. СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ IFN-γ

3.2. IFN-γ ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

3.3. IFN-γ КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

4. Интерферон III типа: интерферон-лямбда (IFN-λ)

4.1. СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ IFN-λ

4.2. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

4.3 ПЕГ-ИФН-λ КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ВГС-ИНФЕКЦИИ

5. IFN в качестве терапевтических агентов при других заболеваниях

Идентификатор юридического лица — часто задаваемые вопросы

Что такое код LEI?

Зачем нам нужен код LEI?

Если глобальный код LEI настолько полезен, почему он не был создан раньше?

Почему было задействовано OFR и какова роль OFR?

Как работает код LEI?

Что делать дальше?

Когда код LEI станет широко использоваться участниками рынка и регулирующими органами?

Какую пользу приносит система LEI отрасли?

Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях

Все, что вам нужно знать

Что такое юридическое лицо?

Что такое идентификатор юридического лица?

Зачем нужно создавать файловые сущности?

Как получить идентификатор юридического лица

Получите юридическую помощь

ИФНС России по г. Чайковский, Пермский край. Налоговый телефон Чайковского

Добавить комментарий Отменить ответ