Сдача сзв м на бумажном носителе: Можно ли СЗВ-М отправить (сдать) по почте?

Содержание

Срок сдачи отчета СЗВ-М в 2018 году

СЗВ-М – это ежемесячный отчет, который компании и ИП начали сдавать с 1 апреля 2016 года. В 2018 году срок сдачи отчета – не позднее 15 числа месяца, следующего за отчетным. Но что делать, если последний день выпал на выходной или праздничный день?

На основании письма Пенсионного фонда РФ от 28.12.2016 г. № 08-19/19045, страхователь ежемесячно не позднее 15-го числа месяца, следующего за отчетным периодом – месяцем, представляет сведения о каждом работающем у него застрахованном лице. Отчетность представляется по форме СЗВ-М, утвержденной постановлением Правления ПФР от 01.02.2016 № 83п.

Вместе с тем Законом № 27-ФЗ не определен порядок переноса представления отчетности, если последний день срока приходится на выходной и (или) нерабочий праздничный день.

Одновременно следует отметить, что в случаях, когда отношения прямо не урегулированы законодательством, к таким отношениям, если это не противоречит их существу, применяется законодательство, регулирующее сходные отношения (аналогия закона).

В соответствии со статьей 193 Гражданского кодекса Российской Федерации, если последний день срока приходится на нерабочий день, днем окончания срока считается ближайший следующий за ним рабочий.

Таблица сроков сдачи СЗВ-М в 2018 году

Отчетный месяц 2018 года

Последний день сдачи отчета СЗВ-М

Декабрь 2017 года

15 января 2018 года

Январь 2018 года

15 февраля 2018 года

Февраль 2018 года

15 марта 2018 года

Март 2018 года

16 апреля 2018 года

Апрель 2018 года

15 мая 2018 года

Май 2018 года

15 июня 2018 года

Июнь 2018 года

16 июля 2018 года

Июль 2018 года

15 августа 2018 года

Август 2018 года

17сентября 2018

Сентябрь 2018 года

15 октября 2018 года

Октябрь 2018 года

15 ноября 2018 года

Ноябрь 2018 года

17 декабря 2018 года

Декабрь 2018 года

15января 2019 года

При заполнении отчета СЗВ-М следует внимательно заполнять код месяца, за который вы отчитываетесь, чтобы потом не было споров с Пенсионным Фондом. В поле «Отчетный период» СЗВ-М надо указать правильный код месяца, за который вы подаете отчет. Посмотрите нашу таблицу, пожалуйста:

Код

Месяц

Код

Месяц

Код

Месяц

01

Январь

05

Май

09

Сентябрь

02

Февраль

06

Июнь

10

Октябрь

03

Март

07

Июль

11

Ноябрь

04

Апрель

08

Август

12

Декабрь

Год, за который отчитываетесь, укажите в поле «Календарный год». Например, при подаче в 2018 году отчета за январь 2018 года в этом поле поставьте «2018».

Способ сдачи отчета СЗВ-М в 2018 году

Отчет СЗВ-М можно сдавать следующими способами:

1) Можно сдать на бумажном носителе вручную при личном посещении Управления ПФР в вашем городе,

2) Можно отправить документ по почте ценным письмом с описью вложения,

3) Можно сдать электронно. Но стоит помнить, что при численности сотрудников более 25 человек сдавать отчет следует только в электронном виде.

Срок сдачи СЗВ-М не зависит от способа представления отчета в ПФР.

Страхователям г.о. Красногорск о приеме отчетности на бумажном носителе в период применения ограничительных мер

02 апр. 2020 г., 13:13

В рамках мероприятий по предупреждению распространения коронавирусной инфекции (COVID- 19)  и в связи с началом отчетной кампании  ГУ — Главное управление ПФР № 9 по г. Москве и Московской области ограничивает взаимодействие со страхователями и не ведет приём отчетных документов на бумажных носителях при их личном обращении. В целях обеспечения приема ежемесячной отчетности по форме «Сведения о застрахованных лицах» (форма СЗВ-М) и сведений о трудовой деятельности (форма СЗВ-ТД) за отчетный период март 2020 года на бумажном носителе в территориальных управлениях ГУ — Главного управления ПФР № 9 оборудованы специализированные урны для приема отчетности. Для подтверждения факта и даты представления отчетности созданы журналы для самостоятельной записи. Протоколы проверки отчетности с обязательным указанием даты приема отчетности в соответствии с журналами будут направлены страхователям посредством почтовой связи. Начальник Главного управления ПФР № 9 Людмила Тарасова просит страхователей с пониманием отнестись к таким временным мерам

.

Напоминаем страхователям о возможности сдачи отчетности в электронном виде. Отчетность может быть представлена через оператора электронного документооборота Пенсионного фонда РФ (ЭДО ПФР) и через электронные сервисы портала ПФР «Кабинет страхователя». На сегодняшний день около 90% страхователей, зарегистрированных в Главном управлении ПФР № 9

, представляют отчетность в электронном виде.

Обращаем внимание,  что сроки представления отчетности по формам СЗВ-М и СЗВ-ТД не изменились. Отчетность необходимо представить в период с 01.04.2020 года по 15.04.2020 года включительно.

 

Источник: http://inkrasnogorsk.ru/novosti/obshchestvo/strahovatelyam-g-o-krasnogorsk-o-prieme-otchetnosti-na-bumazhnom-nositele-v-period-primeneniya-ogranichitelnyh-mer

Нулевая форма отчета СЗВ-М в 2021 году


Нулевая декларация по УСН, если нет доходов и расходов

Нули в декларации легко объяснить отсутствием доходов.
Налоговая может засомневаться в правдивости сведений и проверить ваш счёт в банке. Если поступлений не было, вопросы отпадут. Если вы всё же получали деньги на счёт, скорее всего, вам направят требование о пояснениях. В такой ситуации важно объяснить налоговой, что это за деньги и почему вы не показали их в декларации. Например, в составе доходов не нужно учитывать пополнение счёта личными деньгами или возврат долга.

Подробности про УСН в статье «Упрощённая система налогообложения».

Порядок подачи документации по нулевой отчетности ООО на ОСНО

Нулевая отчетность ООО на ОСНО предоставляется одним из следующих способов:

  • На бумажном носителе в двух экземплярах декларация передается сотруднику налоговых органов, который должен поставить отметку о принятии документа на одном их экземпляров и вернуть его. Сдаваться декларация может собственником компании, одним из учредителей, уполномоченным на это общим собранием или доверенным лицом. Последний должен иметь при себе доверенность, которая содержит подпись либо главбуха организации, либо генерального директора.
  • На бумажном носителе по почте. Декларация должна быть отправлена заказанным письмом. Оформлять уведомление не обязательно, но желательно.
  • В электронном виде с использованием ЭЦП. Электронная подпись оформляется в специализированной компании.

Обязательным условием при сдаче отчетности является отсутствие помарок и исправлений. При их допущении документация должна быть оформлена заново. При этом декларацию на бумажном носителе можно заполнить на компьютере, а потом распечатать, а можно внести записи вручную.

При отсутствии навыков формирования отчетности целесообразно воспользоваться услугами профессионального бухгалтера. Это значительно облегчит процесс заполнения документов и предоставление их в соответствующие органы.

Зачем нужен бухгалтер:

6-НДФЛ, если весь год не платили сотрудникам

Отчёт 6-НДФЛ нужно сдавать, если физлица получают от вас доходы — зарплату, дивиденды или беспроцентный заём. В годовой 6-НДФЛ входят и справки 2-НДФЛ, которые до 2021 года сдавали отдельно.

Если весь год не платили физикам, отчитываться не нужно, потому что в течение налогового периода вы не были налоговым агентом. 6-НДФЛ может быть нулевым.

Если человек получает от вас доход хотя бы раз за год, вы сдаёте 6-НДФЛ за тот квартал, в котором заплатили, и дальше до конца года.

Например, 15 апреля 2021 года ваше ООО выдало дивиденды учредителю. Вам предстоит сдать 6-НДФЛ за полугодие, 9 месяцев и год по итогам 2021 года.

Об отчётности по НДФЛ в статье «Как подготовить отчёт 6-НДФЛ».

Каковы сроки сдачи «нулевой» СЗВ-М в 2017 году

Выше мы разобрали, что нулевая отчетность отменена. Страхователи должны представлять только СЗВ-М с наличием сведений о наемных работниках.

На основании изменений, которые произошли в подп. 2.2 ст. 11 Закона № 27-ФЗ, были установлены новые сроки сдачи СЗВ-М.

С 1 января 2021 года подавать документ нужно не позднее 15-го числа месяца, который следует за отчетным периодом. Если крайний день совпадает с выходным/праздником, то срок переходит на следующий рабочий день.

Ниже показаны сроки сдачи СЗВ-М в 2021 году:

Также см. «СЗВ-М в 2017 году: новые сроки сдачи исходных, корректирующих и уточненных отчетов».

РСВ и 4-ФСС, если нет сотрудников

Расчёт по страховым взносам в налоговую и 4-ФСС в фонд социального страхования сдают ИП с сотрудниками и все ООО.

Если у ИП в течение года нет работников, сдавать РСВ и 4-ФСС не нужно.

ООО отчитываются всегда. Если в организации нет сотрудников, сдайте нулевую отчётность, но это может привести к претензиям со стороны государства.

Дело в том, что ООО — это отдельная организация, в интересах которой действует директор. Зачастую в небольших фирмах работу директора выполняет сам учредитель. Он не платит себе зарплату и получает доходы в виде дивидендов. Но по трудовому законодательству директор — такой же сотрудник, как и все остальные, поэтому ему положена зарплата.

Особенно подозрительно контролёры относятся к фирмам, которые получают доходы, но сдают нулёвки по сотрудникам. Могут потребовать разъяснений, доначислить взносы и оштрафовать.

Подробнее о директоре в ООО мы написали в статье «Даже если директор — учредитель ООО, ему положена зарплата».

СЗВ-М без сотрудников

СЗВ-М — ежемесячный отчёт в пенсионный фонд, который содержит список всех ваших сотрудников.

Если вы ИП без сотрудников, сдавать СЗВ-М не нужно.

А в ООО есть хотя бы один сотрудник — директор, и его нужно показывать в СЗВ-М.

По поводу того, нужно ли сдавать СЗВ-М на директора-единственного учредителя, с которым не оформлен договор, нет единого мнения. Сам ПФР выпустил два письма с противоположными позициями. По письму от 6 мая 2021 года сдавать СЗВ-М нужно в любом случае, а уже в письме от 27 июля 2021 года ПФР говорит, что такой обязанности нет.

Мы рекомендуем трудоустроить директора хотя бы на неполную ставку и сдавать за него СЗВ-М и другие отчёты как за обычного сотрудника. Если с директором не оформлен трудовой договор, у контролирующих органов могут возникнуть вопросы. Читайте подробности об этом в статье.

Если вы всё-таки не хотите трудоустраивать учредителя, задайте в ваш ПФР вопрос, нужно ли показывать директора без трудового договора в СЗВ-М — у разных управлений могут быть разные мнения.

Если организация приостановила бизнес, не получает доходы, и в ней нет нанятых сотрудников, сдавать СЗВ-М не нужно. Такие разъяснения даёт ПФР на своём сайте.

Статья: как отчитаться после того, как уволили всех сотрудников

Особенности сдачи нулевой отчетности ООО на ОСНО в 2019 году

Несмотря на прекращение деятельности, при условии что фирма не ликвидирована, ООО на ОСНО должно периодически сдавать ряд отчетов.

С периодичностью один раз в год предоставляется в ФНС бухгалтерская отчетность. Помимо нее, ООО на ОСНО обязано сдать декларацию по налогу на прибыль, декларацию по имущественному налогу и декларацию по НДС.

Также ООО на ОСНО предоставляет отчетность по страховым платежам, по формам 4-ФСС, СЗВ-М, СЗВ-СТАЖ, 6-НДФЛ и 2-НДФЛ.

Таким образом, несмотря на отсутствие деятельности, компания на ОСНО, должна сдать большое количество отчетов. При этом следует отметить, что далеко не все из них могут быть нулевыми. Так, отчетность в ПФР по форме СЗВ-М не зависит от выплат сотрудникам компании и предоставляется ежемесячно.

Что касается налоговых деклараций (НД), то они могут быть нулевыми. При этом вид декларации роли не играет. Заполнение НД не представляет сложностей. Как правило, предпринимателю необходимо внести данные только в титульный лист документа и поставить прочерк на оставшихся страницах.

Если общество деятельность не ведет, то и заработную плату оно своим сотрудникам не платит. Поэтому имеет полное право не подавать отчетность по формам 6-НДФЛ и 2-НДФЛ.

В некоторых случаях компания на ОСНО вправе направлять в налоговую инспекцию единую декларацию. Она значительно упрощает процесс сдачи отчетности, поскольку заменяет собой сразу несколько документов. ООО на ОСНО может предоставить единую НД в том случае, когда у него отсутствуют объект налогообложения и финансовые потоки. Так как величина налоговых отчислений в таком документе не отражается, декларацию можно отнести к разряду нулевых. Тем не менее иногда часть сведений предоставить необходимо.

В бухгалтерском балансе должна содержаться информация о сумме уставного капитала ООО. В ситуациях, когда компания вела деятельность не весь налоговый период, она должна предоставить данные за все время функционирования.

Амортизационные отчисления фирма должна делать, даже если она не ведет деятельность, но при этом на ее балансе числятся основные средства. Помимо этого, необходимо сдать отчет по имущественному налогу. При этом не имеет значения, функционировало оборудование или нет.

Также обстоят дела и с транспортным, и с земельным налогами. Отсутствие деятельность не освобождает ООО на ОСНО от необходимости их платить.

СЗВ-ТД, когда нет сотрудников

СЗВ-ТД — отчёт в ПФР о кадровых событиях.

ИП без сотрудников не сдают СЗВ-ТД, показывать в отчёте самого индивидуального предпринимателя не надо. Нулевой формы отчёта не предусмотрено.

Если директор устроен в организации по трудовому договору, то СЗВ-ТД необходимо сдавать, как и на любого другого сотрудника. При приёме и увольнении — не позже чем на следующий рабочий день после издания приказа. Если происходили другие кадровые события, отчёт отправляют до 15 числа следующего месяца.

Если трудовой договор с учредителем не заключен, то сдавать СЗВ-ТД не нужно.

Статья: электронные трудовые книжки и СЗВ‑ТД

Нужно ли ИП сдавать нулевую отчетность, если он использует ЕНВД?

Для тех, кто платит вмененный налог, понятия нулевой отчетности нет. По мнению законодателей, отсутствие деятельности – не повод не платить вмененный налог и сдавать декларацию с нулевыми показателями, а повод сняться с учета как плательщик ЕНВД. Это нужно сделать в течение 5 дней после прекращения деятельности. Ну а если предприниматель остался на этом режиме, то никто не снимет с него обязанность формировать декларацию с физическими показателями и платить, даже если работа стояла.

Споры по этому поводу ведутся давно, но пока позиция чиновников непреклонна и нулевой отчетности ИП в 2021 году для ЕНВД не предусмотрено.

СЗВ-СТАЖ без сотрудников

СЗВ-СТАЖ — ежегодный отчёт в ПФР о стаже сотрудников.

Индивидуальные предприниматели, у которых нет сотрудников, отчёт не сдают. Нулевой формы СЗВ-СТАЖ не бывает.

Организациям необходимо сдавать отчёт, даже если с учредителем не заключён трудовой договор. Об этом говорится в Постановлении Правления ПФ РФ от 06.12.2018 № 507П. Если единственный директор-учредитель не получает зарплату, в поле Исчисление страхового стажа → Дополнительные сведения указывают «НЕОПЛ».

Статья: отчётность в ПФР за сотрудников

Нулевая бухотчётность ООО

Каждый год все ООО сдают бухгалтерскую отчётность, в которой отражают годовые итоги деятельности — деньги на счетах, имущество, долги, прибыль или убытки.

Бухотчётность не бывает нулевой, даже если вы не вели бизнес. В каждой организации есть уставный капитал, размер которого вы определяете при регистрации бизнеса и вносите на счёт в банке. Его нужно отразить в бухотчётности.

Статья о том, как вести бухучёт самому, — «Бухучёт без бухгалтера: что нужно знать ООО».

В Эльбе есть специальный тариф для ООО, которые сдают нулевую отчётность. О подробностях читайте на специальной странице.

Сдавайте отчётность в три клика

Эльба — онлайн-бухгалтерия для ИП и ООО. Сервис подготовит отчётность, посчитает налоги и освободит время для полезных дел.

Попробуйте 30 дней бесплатно Подарок новым ИП Год на «Премиуме» для ИП младше 3 месяцев

В каких случаях нельзя сдавать нулевую отчетность ООО на ОСНО

Есть ряд ситуаций, при которых ООО на ОСНО не сможет предоставить сотрудникам ФНС нулевую отчетность.

Прежде всего, необходимо отметить, что ООО на ОСНО при наличии даже одного сотрудника должно начислять ему заработную плату. Даже если таковым является директор общества – его владелец. Следовательно, страховые взносы платить тоже необходимо. Уменьшить величину налога на сумму страховых взносов до нуля не получится, поскольку законодательством РФ предусмотрена возможность снижения суммы налога только до пятидесяти процентов.

ООО на ОСНО имеет право предоставить нулевую декларацию если:

  • общество не осуществляет деятельность;
  • общество не получает доходов.

Предоставление нулевой НД при осуществлении деятельности ООО на ОСНО влечет за собой привлечение собственников к ответственности. Сотрудники налоговых органов могут инициировать проверку организации, для чего представителям ООО придется дополнительно предоставить им сведения о банковских счетах компании и кассовых операциях. Если организация на ОСНО сможет доказать отсутствие операций, то ФНС примет «нулевку», в противном случае ООО придется обосновать поступление денежных средств на расчетный счет или в кассу организации.

Топ-3 статей, которые будут полезны каждому руководителю:

  • Как оптимизировать налог на прибыль: законные схемы
  • Как минимизировать налоги и не заинтересовать налоговую
  • Бухгалтерия интернет-магазина: нюансы и подводные камни

При отсутствии деятельности деньги могут поступать в компанию за счет внесения учредителями собственных средств. Такое поступление не является доходом, следовательно, не будет препятствием для предоставления нулевой декларации.

В любом случае ООО на ОСНО не должно предоставлять нулевую декларацию для того, чтобы уйти от налоговых обязательств.

Отчет по форме СЗВ-М: как заполнять, кто обязан сдавать, штраф за несвоевременную подачу

Каждая компания должна подготовить множество документов, которые передаются в различные государственные организации. С помощью таких бумаг подтверждается формальность и законность деятельности организаций. Для сотрудников необходимо пройти специальный отчет СЗВ-М. Ежемесячно сдает в отдел ПФ, а документацию заполняют компании и индивидуальные предприниматели, которые пользуются помощью наемных сотрудников.Предприниматели и бухгалтеры должны понимать, как заполнять СЗВ-М, какая информация включается в отчет, а также как подавать документацию. В случае нарушения требований закона руководство компании будет привлечено к ответственности.

Кто дает?

В современное законодательство чиновники регулярно вносят существенные изменения. СЗВ-М — важный отчет, который каждый работодатель передает в Пенсионный фонд. Его форма регулярно изменяется властями, что позволяет получить максимум информации о каждом сотруднике любой организации.

Документация подается каждой организацией или индивидуальным предпринимателем, если при осуществлении деятельности используется наемный труд. Если у индивидуального предпринимателя нет официально трудоустроенных работников, он освобождается от необходимости сдавать этот отчет в Пенсионный фонд. Компании без сотрудников в любом случае заполняют документацию.

При заполнении СЗВ-М по новым правилам важно указать в документе не только людей, которые работают на основании типового трудового договора, но и граждан, работающих по гражданско-правовым договорам.Это связано с тем, что работодатель в любом случае перечисляет отчисления в Пенсионный фонд для этих граждан.

Кому нужно принимать СЗВ-М? Процесс выполняется любым предпринимателем, который в процессе работы использует труд сотрудников. Это касается ИС или фирм. Если бизнесмены не учтут это требование, они несут ответственность. Сдавать документ необходимо даже фирмам, которые не работают и не имеют сотрудников. Это связано с тем, что в организациях обязательно есть хотя бы один сотрудник в лице учредителя компании.

Цель передачи

Основная цель внесения в ОФ данной формы — возможность отслеживать всех пенсионеров. Они представлены гражданами, которым до пенсии осталось менее 5 лет. С помощью СЗВ-М специалисты ОФ могут вести статистику по предпенсионерам, а также отслеживать работодателей, которые без законных оснований прекращают сотрудничество с такими работниками.

Но в отчет попали не только пенсионеры, но и все остальные работники предприятия.

Нужно ли готовиться в отсутствие рабочих?

Отчет СЗВ-М в ПФР подают как предприниматели, так и компании, но при этом учитываются следующие правила:

  • если у индивидуального предпринимателя нет наемных работников, он не может подавать документацию;
  • если сотрудники работают на ИП, то они должны будут отправлять ежемесячный отчет в Пенсионный фонд;
  • фирм сдают документ независимо от наличия или отсутствия наемных специалистов;
  • в процессе заполнения документации учитываются не только люди, работающие по трудовому договору, но и приглашенные к сотрудничеству с помощью составления гражданско-правового договора.

Компании обязаны сдать документ даже при отсутствии сотрудников, и это связано с тем, что при регистрации любой организации сразу появляется один сотрудник в лице директора и учредителя компании. Иногда для этого человека средства в ПФ не переводятся, но все же компания должна передать эту форму в ПФ.

Срок

Каждый предприниматель должен понимать сроки доставки СЗВ-М.На сентябрь документация подается до 15 октября. Отчет отправляется ежемесячно до 15 числа следующего месяца. Эти условия четко прописаны в законодательстве, поэтому их нарушение ведет к начислению штрафов.

До 2017 года документ подавался ежемесячно до 10 числа. Фирмы и предприниматели имеют право сдать документ заранее. Например, срок сдачи СЗВ-М за сентябрь 15 октября, но есть возможность передать отчет сотрудникам Пенсионного фонда 1 октября.Никаких штрафных санкций за предварительную передачу документации не предусмотрено.

Правила оформления

Порядок заполнения формы СЗВ-М должен быть хорошо изучен предпринимателями и бухгалтерами. От правильности оформления этой документации зависит, будут ли в ней какие-либо существенные ошибки, поскольку при выявлении неточностей необходимо будет подать корректировочный документ в Пенсионный фонд.

Как залить СЗВ-М? Для этого вы можете внести средства вручную или с помощью специальных программ.Этот документ состоит из 4 разделов, каждый из которых имеет свое предназначение:

  • Раздел 1. Вот основная информация о работодателе. В их числе индивидуальный номер, присвоенный каждому предпринимателю специалистами Пенсионного фонда. Зарегистрировано название компании, ее ИНН и КПП.
  • Раздел 2. Приводится период, для которого составляется форма СЗВ-М, и ставится код этого периода, представленный порядковым номером месяца. Если для заполнения используются специальные программы, то в них автоматически вводятся коды.
  • Раздел 3. Он включает специальные коды, определяющие тип отчета, который должен быть представлен. Если документация подается впервые, то ставится код ishd. Если форма коррекции передается в PF, то используется код «extra». Дополнительный отчет должен содержать любые дополнения или исправления неверных данных. Может быть использован шифр «метка», на основании которого ранее поданная форма аннулируется. Эта опция используется, если какие-либо сотрудники предприятия исключены из ранее представленного отчета, например, если они уволились, поэтому в текущем периоде они не работают.
  • Раздел 4. Предназначен для внесения информации обо всех застрахованных лицах. Это сотрудники предприятия или индивидуального предпринимателя. С ними могут заключаться трудовые договоры или договоры гражданского характера. Приведены их ФИО и индивидуальные номера лицевых счетов в Пенсионном фонде. Дополнительно подходит ИНН каждого гражданина. Этот раздел представлен в виде таблицы.

В конце поставить печать компании и подпись руководителя.Указываются все сотрудники, с которыми заключен договор, и не учитывается, перечислялись ли взносы в Пенсионный фонд для этих граждан. Поэтому включаются даже специалисты, находящиеся на больничном, в декретном отпуске или в отпуске.

Может ли документ быть нулевым?

Каждый предприниматель и бухгалтер должен знать, как заполнять СЗВ-М, так как при выявлении нарушений или ошибок придется заплатить штраф. Часто предприниматели задумываются, может ли этот отчет быть нулевым.

Форма СЗВ-М не может быть нулевой, так как если ИП не имеет сотрудников, то он просто не подает этот документ в Пенсионный фонд. В любом случае руководитель компании обязан подготовить этот отчет. Это связано с тем, что даже при отсутствии сотрудников непосредственный директор является сотрудником компании. Поэтому в СЗВ-М включена информация о главе компании. Это необходимо, даже если компания фактически не ведет бизнес, поэтому директор не получает никаких выплат.

Способы подачи документации

Важно понимать не только как заполнять СЗВ-М, но и какими способами можно отправить отчет в отдел ПФ, расположенный в регионе присутствия предпринимателя или компании. Процедуру можно выполнить следующими способами:

  • если на предприятии работает более 25 сотрудников, документация подается исключительно в электронном виде, поэтому оформлением ЭЦП придется заниматься работодателю;
  • если в документ внесены сведения о сотрудниках, количество которых не превышает 25, допускается отражение необходимых данных в бумажной форме, после чего отчет передается в отдел ОФ лично предпринимателем или его официальным представителем;
  • Бумажную версию отчета можно дополнительно отправить в ОФ заказным письмом, но вам обязательно нужно будет воспользоваться списком вложений.

Крупные компании вынуждены сдавать документ только в электронном виде. Для этого менеджеру придется позаботиться о регистрации ЭЦП.

Когда уплачивается штраф?

Предприниматели и собственники компании платят штраф за несвоевременную доставку СЗВ-М. Если до 15 числа месяца, следующего за отчетным, данная документация не передается в отдел ПФ, то в этом случае начисляется санкция. Штраф за несвоевременную подачу СЗВ-М составляет 500 рублей.Эта сумма выплачивается за каждого сотрудника, по которому не была передана необходимая информация в Пенсионный фонд.

Если в компании будет много наемных специалистов, то размер санкции будет значительным. Поэтому руководители и бухгалтеры таких предприятий должны ответственно подходить к своим обязательствам по составлению и сдаче многочисленных отчетов, содержащих информацию о сотрудниках.

Например, если на предприятии работает 100 человек, то штраф за один месяц будет равен 5 тысячам рублей.

Другие причины взимания штрафа

Штраф налагается не только за пропуск строго установленного срока, но и за нарушения или ошибки в СЗВ-М. Если будет выявлено, что информация в документе неполная или недостоверная, то будет выплачено 500 рублей. за каждого сотрудника, в отношении которого было допущено нарушение.

Иногда возникают спорные моменты, когда налоговые органы настаивают на выплате штрафа, но владельцы компаний отказываются перечислять эту сумму средств.Имеется в виду ситуация, когда компания с более чем 25 сотрудниками передает в Пенсионный фонд бумажный отчет.

Как исправляются ошибки?

Если во время заполнения этого отчета предпринимателем или ответственным лицом будут допущены какие-либо ошибки или нарушения, необходимо будет составить корректирующую документацию. Первоначально страхователь получает от Пенсионного фонда специальное требование по исправлению выявленных ошибок.

Необходимо предоставить отчет о корректировке в течение 5 дней с момента получения данного требования.Если процедура не будет проведена, будет считаться, что компания или ИП нарушили сроки подачи отчета в Пенсионный фонд. Поэтому руководители фирм должны ответственно подходить к своей ответственности за наполнение и своевременную доставку СЗВ-М в филиал ОФ.

При заполнении данной документации важно указать даже сотрудников, которые по разным причинам не выполнили свои трудовые обязанности. Сюда входят специалисты, находящиеся в декретном отпуске или больничном.

Заключение

SZV-M представляет собой отчет, который должны подавать все фирмы и предприниматели, нанимающие других граждан. Процесс заполнения этого документа считается простым и быстрым. Вы можете сдавать его в электронном или бумажном виде, в зависимости от количества сотрудников.

Если фирма своевременно не сдаст отчет в Пенсионный фонд или допустит ошибки при заполнении этой документации, то ей придется заплатить штраф в размере 500 рублей.для каждого сотрудника. Поэтому процесс заполнения отчета поручается только опытному и ответственному сотруднику предприятия.

Кто подает СЗВ-М: бухгалтер или менеджер по персоналу?

Информация о застрахованных лицах (русская аббревиатура СЗВ-М) — это отчет, который требуется формировать всем работодателям, у которых есть сотрудники. Порядок заполнения такого отчета, перечень ошибок, которые могут быть допущены при его заполнении, и размер административной ответственности за допущенные ошибки отражены в соответствующих законодательных актах, а также в официальных разъяснениях надзорных органов.

Однако в законодательстве не оговаривается другой вопрос: кто несет ответственность за представление такого отчета в Пенсионный фонд Российской Федерации (ПФР). С одной стороны, документ можно отнести к бухгалтерской отчетности, поскольку бухгалтерия все чаще взаимодействует с органами ПФР по вопросам начисления заработной платы сотрудникам. С другой стороны, сотрудники соответствующего отдела несут ответственность за ведение кадрового учета и вводят данные в отчет, с которым бухгалтеры обычно не работают.

Специалисты Acsour отвечают, кому оформлять СЗВ-М и подавать в органы ПФР.

ПОЧЕМУ ДОЛЖНО ДОВЕРЯТЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ SZV-M СПЕЦИАЛИСТУ ПО КАДРАМ?

Отчет состоит из четырех разделов:

  1. Справочные данные застрахованной компании с указанием ее регистрационного номера с ПФР, наименования, идентификационного номера налогоплательщика (сокращенно — ИНН) и кода причины постановки на учет в налоговой (КПП).
  2. Отчетным периодом является месяц, за который представлена ​​информация о сотрудниках.
  3. Тип формы (исходящая, дополнительная или отменяющая), выбор которой зависит от изменения объема информации в документе.
  4. Информация о застрахованных лицах — сотрудниках с указанием ФИО, номера личного страхового полиса (сокращенно СНИЛС) и идентификационного номера налогоплательщика.

Самым важным разделом является четвертый, в который заносятся данные о сотрудниках, работающих в компании. Другими словами, процесс заполнения СЗВ-М предполагает тесное взаимодействие с сотрудниками, что более характерно для персонала, поскольку должностные обязанности и обязанности бухгалтера подразумевают другое — ведение учета через призму отражения бизнес-операций.Также можно выделить другие причины, по которым отчет лучше предоставить менеджерам по персоналу:

  • Бухгалтеры не обязаны использовать информацию об ИНН сотрудника в своей работе.

Например, справка о размерах доходов физического лица (сокращенно — 2-НДФЛ) может быть предоставлена ​​без отражения ИНН. А если возникнет такая необходимость, то указанную информацию придется уточнить либо самостоятельно, либо узнав на сайте ФНС РФ в разделе «Узнать ИНН».Для этого необходимо ввести паспортные данные работающего физического лица.

  • У бухгалтера нет сотрудника СНИЛС

СНИЛС — это номер полиса личного страхования в системе индивидуального учета обязательного пенсионного страхования, который компания должна указывать в некоторых кадровых и бухгалтерских отчетах (СЗВ- М не исключение). Если отчет не содержит СНИЛС, компания может столкнуться с отказом в приеме документа. А это уже признак неполной информации и повод для наложения штрафа.

Наемный работник должен предоставить работодателю свой СНИЛС, подтверждающий регистрацию в системе. Если сотрудник не зарегистрирован в системе, то информацию о нем необходимо предоставить в территориальный орган ПФР. Затем в том же отделе ПФР работодатель получает документ, подтверждающий регистрацию в системе, и вручает его работнику.

И вполне вероятно, что именно специалист отдела кадров первым получит информацию о наличии или отсутствии СНИЛС и, соответственно, о возможности включения нового сотрудника в СЗВ-М.

ПОЧЕМУ ДОЛЖНО БУХГАЛТЕРСКОМ ДОВЕРИТЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ SZV-M?

С другой стороны, благодаря ведению записей в автоматизированных системах, в том числе отражению данных о своих сотрудниках, специалисты бухгалтерии и отделов кадров смогут видеть персональные данные своих коллег. Другими словами, и бухгалтер, и менеджер по персоналу, имея доступ к системе в рамках своих прав, могут найти информацию, необходимую для своей работы.Следовательно, заполнение СЗВ-М и подача его в ПФР не вызовет затруднений у бухгалтера.

Кроме того, если заявление об ответственности бухгалтера предусматривает обязанность предоставить все данные по персонализированному учету, то сотрудник бухгалтерии должен предоставить отчет SZV-M, поскольку это является частью его или ее должностных обязанностей (статья 57 Закона о бухгалтерском учете). Трудовой кодекс РФ).

И, конечно, вопрос подачи СЗВ-М не возникнет, если в штате организации есть бухгалтер, который как единое лицо выполняет функции финансового и кадрового работника.

КАКАЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ЗА ОШИБКИ В SZV-M?

В любом случае никто не отменяет наложение административной ответственности за неправильное составление отчета. И независимо от того, кто подает такой отчет, компании может грозить штраф за допущенные ошибки. Размер штрафа зависит от объема ошибки. Такая ошибка может быть:

  1. Некорректно отражающая информация о сотрудниках (например, отсутствие информации в отчете, наличие записей о нерелевантных сотрудниках или неверно указанное ИНН или СНИЛС сотрудника).
  2. Поздняя сдача отчета. Срок сдачи отчета — не позднее 15 числа месяца, следующего за отчетным.

Размер штрафных санкций за указанные нарушения одинаков — 500 рублей за каждого, в отношении которого допущены ошибки в отчете.

  1. Непредставление SZV-M в электронной форме, если у компании есть такое обязательство. Если в компании работает более 25 человек, то такой отчет следует подавать только в электронном виде, а если в компании меньше 25 человек, можно подавать отчет в бумажном виде.Размер финансовых санкций фиксированный и составляет 1000 рублей независимо от количества сотрудников.

Должностные лица, допустившие такие ошибки, будут привлечены к административной ответственности по статье 15.33.2 КоАП РФ и оштрафованы на 300-500 рублей.

ЧТО ДОЛЖНЫ ДЕЛАТЬ РАБОТОДАТЕЛИ В ЭТОМ СЛУЧАЕ?

Решение о назначении ответственного за заполнение и подачу СЗВ-М в ПФР остается за руководителем организации.Кроме того, бремя заполнения отчета можно разделить между двумя отделами. Это помогает специалистам сосредоточиться на своей задаче и тем более внимательно отражать информацию в отчете.

Также альтернативным решением может быть передача этих функций на аутсорсинг. Специалистов аутсорсинговой компании:

  • ориентироваться на развитие вашего бизнеса и учитывать специфику вашей деятельности, тем самым высвобождая ваше время и ресурсы для других задач;
  • , разделив нагрузку между отделами, сможет сконцентрироваться на заполнении отчета вашей компании и при необходимости начать процесс взаимодействия с PFR;
  • гарантируем безопасность и конфиденциальность информации.Большинство процессов аутсорсинга включают конфиденциальную информацию, и персональные данные о сотрудниках не являются исключением. Благодаря безопасному хранению и передаче данных вам не нужно беспокоиться об утечке таких данных.

Специалисты Acsour учитывают все возможные риски и организуют процесс оформления документов таким образом, чтобы избежать нежелательных последствий в будущем.

Влияние противовоспалительного ингибитора VAP-1 / SSAO, PXS-4728A, на миграцию нейтрофилов в легких. Научный доклад по «Биологическим наукам»

Schilter et al.Респираторные исследования (2015) 16:42 DOI 10.1186 / s12931-015-0200-z

ДЫХАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ Открытый доступ

Влияние противовоспалительного ингибитора VAP-1 / SSAO, PXS-4728A, на миграцию нейтрофилов в легких

Хайди С. Шилтер1 * 1, Адам Коллисон2 +, Ремо С. Руссо3,4 +, Джонатан С. Фут1, Тин Т Йоу1, Анжелика Т. Виейра4, Ливия Д. Таварес4, Йорг Маттес2, Мауро М. Тейшейра4 и Вольфганг Джаролимек1,5

Аннотация

Предпосылки и цель: Постоянный приток нейтрофилов в легкие и последующее повреждение тканей характерны для ХОБЛ, муковисцидоза и острого воспаления легких.VAP-1 / SSAO представляет собой адгезионную молекулу, связанную с эндотелием, с аминоксидазной активностью, которая, как сообщается, участвует в выходе нейтрофилов из микрососудов во время воспаления. В этом исследовании изучалась роль VAP-1 / SSAO в нейтрофильных заболеваниях легких и изучался терапевтический потенциал селективного ингибитора PXS-4728A.

Методы. Мышей, получавших PXS-4728A, подвергали внутрижизненной микроскопии кремастерной мышцы после стимуляции CXCL1 / KC.Воспаление LPS, инфекция Klebsiella pneumoniae, перевязка слепой кишки и пункция, а также модели астмы с обострением риновируса также оценивались с использованием PXS-4728A.

Результаты. Селективное ингибирование VAP-1 / SSAO с помощью PXS-4728A уменьшало скручивание лейкоцитов и адгезию, индуцированные CXCL1 / KC. Ингибирование VAP-1 / SSAO также подавляло миграцию нейтрофилов в легкие в ответ на LPS, инфекцию легких Klebsiella pneumoniae и сепсис, индуцированный CLP; при этом сохраняется нормальная функция защиты нейтрофилов, что приводит к увеличению выживаемости.Функциональные эффекты этого ингибирования были продемонстрированы на модели астмы с обострением правого желудочка, при этом уменьшение клеточного инфильтрата коррелирует со снижением гиперактивности дыхательных путей.

Выводы и последствия. Это исследование демонстрирует, что лиганд эндотелиальных клеток VAP-1 / SSAO способствует миграции нейтрофилов во время острого воспаления легких, легочной инфекции и гиперактивности дыхательных путей. Эти результаты подчеркивают потенциал ингибирования ферментативной функции VAP-1 / SSAO с помощью PXS-4728A в качестве нового терапевтического подхода при заболеваниях легких, которые характеризуются нейтрофильной картиной воспаления.

Ключевые слова: нейтрофилы, молекулы адгезии, VAP-1 / SSAO, воспаление легких, ХОБЛ

Фон

Некоторые воспалительные заболевания легких, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз (МВ), острое повреждение легких и синдром облитерирующего бронхиолита, преимущественно характеризуются нейтрофильной инфильтрацией [1-4]. Нейтрофилы представляют собой полиморфноядерные фагоцитарные гранулоциты и во время нормального иммунного ответа действуют как первая линия защиты от микроорганизмов, обнаруживая и нейтрализуя бактерии и грибы [5].Чрезмерная нейтрофилия

,00

* Для корреспонденции: [email protected] + Equalcontributors

1 Департамент обнаружения наркотиков, Pharmaxis Ltd, 20 Rodborough Road, Frenchs

Forest, Сидней, Новый Южный Уэльс 2086, Австралия

Полный список информации об авторах доступен в конце статьи

в сочетании с неадекватным удалением нейтрофилов (и их побочных продуктов) приводит к последующему и стойкому высвобождению ряда медиаторов воспаления и протеиназ, которые способствуют прогрессирующему фиброзу и разрушению паренхимы легких [6-8].

Неотъемлемой частью правильного функционирования нейтрофилов в защите легких является их способность выходить из микрососудов и мигрировать через ткани к целевому участку. При повреждении органов нейтрофилы повышают экспрессию рецепторов клеточной поверхности (таких как CD44 и CD11b) [9,10]; они впоследствии связываются с молекулами адгезии на эндотелиальных клетках (E-селектин, P-селектин, VAP-1 / SSAO, ICAM-1), обеспечивая трансмиграцию нейтрофилов через выстилку эндотелиальных клеток в подлежащую паренхиму [5,11].В легочной

O © 2015 Schilter et al .; лицензиат BioMed Central. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative BnlVled CBntf3l Commons Attribution License (http://creativecommons.Org/licenses/by/4.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа правильно засчитана. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное.

микроциркуляция, однако, миграция нейтрофилов в основном происходит из капилляров, и до сих пор в этом процессе участвовали только скручивание и деформируемость нейтрофилов (не адгезия) [12-16].

Учитывая потенциал нацеливания на миграцию нейтрофилов через процесс их адгезии, в настоящее время разработан ряд небольших молекул против воспаления нейтрофилов. Нацеленность на гликопротеин-лиганд 1 P-селектина (PSGL-1 / CD162) и Mac-1 (CD11b / CD18) не только подавляет рекрутинг нейтрофилов в легких, но также снижает повреждение легких при сепсисе (29, 30).Нейтрализация CD44 снижает пункцию перевязки слепой кишки (CLP), индуцированную легочным накоплением нейтрофилов. Исследования также показали, что нейтрофильное воспаление, вызванное липополисахаридами (LPS), ослабляется у мышей с дефицитом CXCR2, а низкомолекулярные антагонисты CXCR2 ингибируют легочное нейтрофильное воспаление, вызванное вдыханием LPS [17,18]. Было показано, что введение антагонистов CXCR2 SCH527123 и SB-656933 ингибирует повышенное содержание нейтрофилов в мокроте в результате воздействия озона у нормальных добровольцев, в то время как AZD8309 также оказался эффективным во время введения ингаляционного LPS у нормальных добровольцев [19-21 ].

Другой потенциальной целью воздействия на воспаление нейтрофилов является ингибирование их миграции через молекулу адгезии VAP-1 / SSAO. VAP-1 представляет собой гомодимерный сиалогликопротеин массой 170 кДа, который регулирует адгезию и, следовательно, трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов [22]. Он уникален среди молекул адгезии, так как он также действует как семикарбазид-чувствительная аминоксидаза (SSAO), которая является частью семейства аминоксидаз, способных окислять первичные амины (например, метиламин) до соответствующего альдегида (например,грамм. формальдегид), выделяя перекись водорода и аммиак. Он высоко экспрессируется в эндотелии легких и трахеи, в то время как отсутствует в лейкоцитах и ​​эпителиальных клетках [23]. Хотя точная функция SSAO в легких недостаточно изучена, было высказано предположение, что SSAO может участвовать в рекрутинге воспалительных клеток во время легочного воспаления [23-25].

трансгенных животных с избыточной экспрессией VAP-1 / SSAO показывает более высокое исходное количество клеток в ЖБАЛ (жидкость бронхоальвеолярного лаважа), чем у нетрансгенных мышей, что указывает на усиление воспаления легких из-за повышенных уровней VAP-1 / SSAO [25].Провоспалительный эффект VAP-1 / SSAO был очевиден, когда трансгенных мышей стимулировали LPS; воспаление было значительно выше у трансгенных мышей, чем у нетрансгенных мышей [25]. Было показано, что миграция нейтрофилов через эндотелий зависит как от адгезивной, так и от ферментативной функций, при этом mAb и низкомолекулярные ингибиторы ферментов снижают приток нейтрофилов. Однако эти эффекты не были аддитивными, что свидетельствует об обычном последующем процессе [22,24].

Настоящее исследование впервые демонстрирует in vivo, что ингибирование ферментативной функции VAP-1 / SSAO

с помощью небольшой молекулы ухудшает миграцию нейтрофилов, опосредуя связывание и перекатывание на эндотелий сосудов.Используя низкомолекулярный ингибитор PXS-4728A, была определена решающая роль ферментативной функции VAP-1 / SSAO в патогенезе нейтрофильного воспаления легких, повреждения и гиперреактивности дыхательных путей. Эта статья подтверждает, что нацеливание на VAP-1 / SSAO является потенциальной стратегией подавления основного нейтрофильного воспаления, которое способствует прогрессированию ХОБЛ и других респираторных заболеваний.

Материалы и методы

Химические свойства соединения

PXS-4728A (рис. 1) представляет собой низкомолекулярный фтораллиламин, химически подобный ранее описанному ингибитору VAP-1 / SSAO PXS-4681A [24].1 мкл реакционной смеси добавляли в каждую лунку после 30 мин инкубации. Относительные единицы флуоресценции (RFU) считывали каждые 2,5 мин в течение 30 мин при 37 ° C, возбуждении 565 нм и эмиссии 590 (Optima, BMG labtech), а наклон кинетических кривых для каждого образца рассчитывали с использованием программного обеспечения для анализа данных MARS. (BMG labtech) как в

Химическая формула: C15h32CIFN20 Молекулярный вес: 316.80 cLog P: 1,35

Растворимость (h30):> 10 мг / мл

Рис. 1 Структура PXS-4728A.M Mofegiline (контроль с низким сигналом) и в отсутствие ингибитора (контроль с высоким сигналом) считали удельной активностью SSAO в образце. Для тканей животных сигнал, полученный от необработанной группы, рассматривался как 100%, и все другие группы были соответствующим образом скорректированы, чтобы получить график% ответа. Значения IC50 рассчитывали из кривых «концентрация-ответ» с использованием программного обеспечения «Исследования» (Dotmatics, Великобритания).

Очищенный рекомбинантный человеческий VAP-1 / SSAO (rhSSAO) был получен от CSIRO (Австралия).M | 3-аминопропионитрила (| 3APN, Sigma-Aldrich) добавляли к низкому контролю.

Бычья лизилоксидаза (LOX) была экстрагирована путем адаптации методологии Rucker et al. [26] из аорты теленка: гомогенизированную ткань тщательно отмывали от легкорастворимых белков и солей с помощью PBS, а затем экстрагировали 4 М мочевиной, 50 мМ натрий-боратным буфером, pH 8,2. Супернатант подвергали замене буфера и концентрировали с помощью центрифужных фильтров Amicon 10 кДа (Millipore) в 1.M P-аминопропионитрила (| 3APN, Sigma-Aldrich) добавляли к низкому контролю. Реакционная смесь была приготовлена ​​из 1,2 М мочевины, 50 мМ натрий-боратного буфера, pH 8,2.

Нецелевое действие

PXS-4728A, был протестирован в Ricerca Inc в рамках «панели селективности ведущего искателя», которая проверяет более 100 различных целей.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Исследования были выполнены ICP Firefly, Pharmalegacy и Sundia с одобрения местной этики.Крысам Wistar вводили PXS-4728A перорально в дозе 6 мг / кг или внутривенно в дозе 3 мг / кг, в то время как мышам BALB / c вводили PXS-4728A перорально в дозе 10 мг / кг или внутривенно в дозе 5 мг / кг. 1. Плазму анализировали на PXS-4728A с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии. Основные фармакокинетические параметры оценивали с помощью программного обеспечения PK Solutions (Summit Research Services).

Для измерения активности SSAO животных умерщвляли через 24 часа и собирали абдоминальный жир, а также легкие.Образцы ткани удаляли хирургическим путем и взвешивали, гомогенизировали в ледяном буфере HES (20 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 250 мМ сахарозы, 1x ингибитор протеаз и фосфатаз, pH 7,4) до конечной концентрации 1 г / 20 мл (мышиный жир. ), 1 г / 5 мл (легкое и жир крысы). Гомогенат подвергали центрифугированию при 2000 об / мин в течение 5 минут при 4 ° C и супернатант разбавляли в буфере для анализа (0,1 М натрий-фосфатный буфер) 1:20 (ткани крысы) или 1: 5 (ткани мыши). Супернатант анализировали флуорометрическим методом на активность SSAO, как описано выше.

Индукция воспаления кремастера

Исследование было проведено после одобрения местного комитета по этике UFMG (Федеральный университет штата Минас-Жерайс). Мышей BALB / c анестезировали и 500 нг мышиного rCXCL1 в 0,2 мл физиологического раствора вводили местно подкожно. инъекция под кожу правой мошонки с помощью иглы 30-G за 2 часа до экстериоризации. Затем левый кремастер был подготовлен для прижизненной микроскопии, как описано ранее [27]. Вкратце, на коже мошонки делали разрез, чтобы обнажить левую кремастерную мышцу, которую затем осторожно удалили из связанной фасции.Продольный разрез был сделан на вентральной поверхности мышцы кремастера с помощью прижигания. Яичко и придаток яичка были отделены от подлежащей мышцы и перемещены в брюшную полость. Затем мышцу распределяли по оптически прозрачной опоре для просмотра и фиксировали по краям швом 4-0. Обнаженную ткань сливали теплым физиологическим раствором с бикарбонатным буфером (pH 7,4). Прижизненный микроскоп (Olympus BX50F4) с линзой объектива 20x и окуляром 10x использовался для исследования кремастерной микроциркуляции.м в диаметре), и, чтобы минимизировать вариабельность, на протяжении всего эксперимента наблюдали один и тот же участок кремастерической венулы. Номер

катящихся и прикрепленных лейкоцитов было определено в автономном режиме во время анализа воспроизведения видео. Под катящимися лейкоцитами понимались клетки, движущиеся со скоростью, меньшей, чем скорость эритроцитов в данном сосуде. Поток катящихся ячеек измеряли как количество катящихся ячеек, проходящих через данную точку венулы за минуту.г / ЛПС из штамма E. coli 055: B5, введенный в трахею. Разрез закрыли зажимами для ран, и мышей вернули в клетки. PXS-4728A (0,2 или 2 мг / кг) или дексаметазон (10 мг / кг) вводили перорально за 1 час до хирургической стимуляции. Доза дексаметазона была выбрана на основании результатов ингибирования, описанных в литературе [28].

24-часовой временной интервал: исследование было проведено Phar-malegacy с одобрения местного комитета по этике. Мышей Swiss анестезировали и вводили 500 мкг ЛПС E.coli штамм 0111: B4 вводили интраназально. PXS-4728A (4 мг / кг-1) или дексаметазон (10 мг / кг-1) вводили перорально за 1 час до стимула. PXS-4728A (6 мг / кг) вводили второй раз через 6 часов после стимуляции. Учитывая короткий период полураспада PXS-4728, была введена вторая доза, чтобы гарантировать, что вновь синтезированный SSAO также будет заблокирован.

Через 6 часов или 24 часа мышей умерщвляли и выполняли бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) для восстановления клеток просвета дыхательных путей.Вкратце, легкие осторожно промывали через трахеальную канюлю 0,5 мл PBS. Процедуру повторяли дважды с 0,5 мл PBS. BAL центрифугировали при 4 ° C, 300 g x 5 мин, и клетки суспендировали в 0,3 мл PBS. Общее количество клеток и дифференциальное количество клеток в ЖБАЛ с помощью гемоцитометра. Дифференциальный подсчет клеток (лимфоцитов, эозинофилов, макрофагов и нейтрофилов) производили из цитоцентрифугированных препаратов с использованием цитоспинов и после окрашивания Райтом-Гимзой.

Клебсиеллезная инфекция

Исследование было проведено группой доклинических услуг в Научном центре здравоохранения Университета Северного Техаса с одобрения местного комитета по этике.Мышей BALB / c анестезировали и инокулировали интраназально 105-107 КОЕ Klebsiella pneumoniae (UNT024-1 ATCC43816).

Через 24 часа БАЛ собирали, как описано для модели ЛПС, после БАЛ легкие гомогенизировали в

стерильный PBS с использованием гомогенизатора тканей Polytron, серийно разведенный (8 x 10-кратные разведения) и все разведения нанесены на триптиказо-соевый агар + древесный уголь (для предотвращения эффектов переноса любых соединений) для определения количества КОЕ бактерий, связанных с тканями.PXS-4728A (6 мг / кг) или дексаметазон (10 мг / кг) вводили перорально за 1 час до заражения. Для анализа выживаемости животных обрабатывали за 1 час до заражения и ежедневно после этого. Для поддержания согласованности лечения дексаметазоном между моделями использовалась доза 10 мг / кг.

Индукция перевязки слепой кишки и пункционного инсульта

Исследование было проведено после одобрения местного комитета по этике UFMG (Федеральный университет штата Минас-Жерайс).Процедура CLP включала лапаротомию и перевязку слепой кишки дистальнее илео-слепого клапана. Мышей C57 / BL6 анестезировали, и слепую кишку пунктировали иглой 21-го калибра, чтобы вызвать умеренный сепсис, вслед за иглой из каждого прокола выдавливалось небольшое количество фекалий. После перевязки и пункции слепую кишку возвращали в брюшную полость, брюшную стенку и разрезы кожи закрывали, и животным давали возможность выздороветь. Имитационным животным была сделана лапаротомия без манипуляций со слепой кишкой.Животных умерщвляли через 6 часов после индукции сепсиса и BAL, а также промывали брюшную полость (1,5 мл PBS, содержащего 1 мМ EDTA) для анализа общего и дифференциального подсчета клеток. Легкие удаляли для измерения активности миелопероксидазы, как описано ранее [29]. Вкратце, перед удалением легкого легочную сосудистую сеть перфузировали 3 мл PBS через правый желудочек, и орган удаляли и замораживали. При оттаивании правая доля (0,1 г ткани на 1.9 мл буфера) гомогенизировали в буфере с pH 4,7 (0,1 M NaCl, 0,02 M Na2PO4, 0,015 M Na2EDTA), центрифугировали при 3000 g в течение 10 минут и осадок подвергали гипотоническому лизису (1,5 мл 0,2% раствора NaCl). с последующим добавлением через 30 секунд равного объема раствора, содержащего 1,6% NaCl и 5% глюкозу. После дополнительного центрифугирования осадок ресуспендировали в 0,05 М буфере Na2PO4 (pH 5,4), содержащем 0,5% гексадецилтриметиламмонийбромид (HTAB), и повторно гомогенизировали. Аликвоты суспензии объемом 1 мл переносили в 1.Микропробирки объемом 5 мл с последующими тремя циклами замораживания-оттаивания с использованием жидкого азота. Затем аликвоты центрифугировали в течение 15 минут при 3000 g для проведения анализа. PXS-4728A (6 мг / кг) или дексаметазон (5 мг / кг) вводили перорально за 1 час до операции. Для выживания животных лечили за 1 час до заражения и ежедневно после этого. Доза дексаметазона была выбрана на основании ранее наблюдаемых данных (неопубликованные результаты).

Клещ домашней пыли / риновирус, модель

Исследование выполнено в Университете Ньюкасла под эгидой местного комитета по этике.l инфекционный или инактивированный ультрафиолетовым светом (УФ) RV1B41. Мышей умерщвляли через 24 часа после заражения носорогом. Анализ БАЛ проводился для общего и дифференциального подсчета, а гиперреактивность дыхательных путей (AHR) оценивалась инвазивно путем измерения общего сопротивления легких и динамической податливости (BUXCO) в ответ на провокацию метахолином, как описано ранее [31]. PXS-4728A (2 мг / кг-1), дексаметазон (2 мг / кг-1), азитромицин (25 мг / кг-1) или физиологический раствор были доставлены (внутрибрюшинно) после последней интраназальной провокации HDM и до интраназального введения Rhino -вирусная инокуляция.Доза азитромицина была выбрана на основе ранее описанных данных на моделях респираторных вирусных инфекций [32].

Анализ выживаемости

Эксперименты соответствовали строгим этическим протоколам UNTHSC (для модели Klebisella) или UFMG (для модели CLP). Важным аспектом этических норм было сведение к минимуму боли и страданий, когда это возможно. Таким образом, эксперименты проводились так, чтобы избежать дискомфорта у животных, за исключением случаев, когда это необходимо для достижения целей исследования.За животными тщательно наблюдали, и если животные теряли более 20% веса или находились в умирающем состоянии, их усыпляли. Как только у животных начали проявляться клинические признаки болезни, исследователи чаще наблюдали за субъектами, чтобы обеспечить своевременную идентификацию умирающих животных. Исследователи были обязаны приложить все усилия для выявления и гуманной эвтаназии умирающих животных, которые не ответили на лечение.

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с помощью теста множественного сравнения Ньюмана-Кеулса, если не указано иное.Данные представлены как Среднее с S.E.M.

Результаты

Составной профиль PXS-4728A

PXS-4728A показал IC50 <10 нМ против человеческого фермента VAP-1 / SSAO, и эта активность сохранялась у всех протестированных видов млекопитающих (таблица 1). Было обнаружено, что соединение обладает более чем 500-кратной селективностью в отношении VAP-1 / SSAO по сравнению со всеми родственными человеческими аминоксидазами. PXS-4728A обладает превосходной эффективностью, селективностью (как показано в таблице 1) и биодоступностью при пероральном приеме (таблица 2) с ранее описанным соединением PXS-4681A [24], но имеет более сбалансированное соотношение кровь / плазма (1.2 для человека и собаки, 1,45 для крысы) из-за замены сульфонамидной группы на

Таблица 1 Активность и селективность PXS-4728A in vitro

Анализ IC50

Рекомбинантный человеческий VAP-1 / SSAO (AOC3) 5 нМ

гомогенат ткани гонадалфата; мышь, крыса, собака, кролик <10 нМ

Селективность анализа IC50

Рекомбинантная диаминоксидаза (AOC1) 12,0 | M> 2000x

Рекомбинантная аминоксидаза сетчатки (AOC2) 2.76 | M> 500x

Очищенная лизилоксидаза из фибробластов легких 13,2 | M> 2000x

Рекомбинантная лизилоксидаза типа 2 10,4 | M> 2000x

Рекомбинантная моноаминоксидаза A> 100 | M> 2000x

Рекомбинантная моноаминоксидаза B 2,7 | M> 500x

Рекомбинантная лизин-деметилаза> 10 | M> 2000x

амид, устраняющий всю активность карбоангидразы II и тем самым предотвращающий возможность секвестрации эритроцитами в цельной крови.Подобно PXS-4681A, PXS-4728A стабилен в плазме человека, крысы и собаки (> 90% остается после 1 часа инкубации) и обладает высокой растворимостью в воде> 10 мг / мл-1 при pH 7,4. PXS-4728A представляет собой основанный на механизме ингибитор VAP-1 / SSAO с Ki 175 нМ и Kinact 0,68 мин-1 при определении зависимым от времени ингибированием с использованием графика Китца-Уилсона.

Фармакокинетические параметры

Фармакокинетические (PK) свойства PXS-4728A были исследованы на крысах и мышах (n = 3 в каждой группе) и представлены в таблице 2.g.ml-1 и все

Таблица 2 Фармакокинетический профиль PXS-4728A у грызунов

Rat Mouse

Пероральная доза 6 мг / кг-1 10 мг / кг-1

Биодоступность (%) 55 92

Кажущаяся концентрация на максимуме кривой Cmax (ig.ml-1) 0,72 1,38

Время максимальной концентрации Tmax (час) 0,83 0,25

Клиренс CL (мл.кг.мин-1) 45 98

Внутривенная доза 3 мг.кг-1 5 мг. кг-1

Видимая концентрация при максимуме кривой Cmax (| jg.ml-1) 4,21 1,6

Время максимальной концентрации Tmax (мин) 0,03 0,03

Клиренс CL (мл.кг.мин-1) 23 80

Кажущийся период полураспада, т1 / 2 (ч) 1,1 0,6

других полученных значений PK следовали той же тенденции, что и данные для крыс.

PXS-4728A не проявляет какой-либо значительной нецелевой активности при тестировании против других аминоксидаз или более 100 различных макромолекулярных мишеней.М).

Фармакодинамический профиль (PD)

Чтобы определить ингибирование SSAO с помощью PXS-4728A, абдоминальную жировую ткань собирали через 24 часа после введения дозы. Жировая ткань была выбрана, так как ранее было описано, что она содержит высокие количества SSAO, что дает возможность большого окна анализа для обнаружения ингибирования ферментов [33].

Мыши, которым перорально вводили разовую дозу 0,2 и 0,6 мг / кг, показали снижение активности SSAO на 60-70% по сравнению с контрольной группой (наклон ~ 153 в 1% -ном растворе ткани / буферного раствора) через 24 часа. пока 2 мг.Дозировка кг-1 привела к более чем 80% ингибированию фермента (рис. 2А). В связи с тем, что настоящее исследование сфокусировано на моделях респираторных заболеваний, активность фермента затем была протестирована в легких мыши; однако эта процедура не увенчалась успехом, поскольку доступный анализ AR / HRP не обеспечил достаточной чувствительности. Чтобы преодолеть это, у крыс был проанализирован фармакодинамический профиль.

Крысы, которым вводили пероральную дозу 0,2 мг / кг, показали снижение активности SSAO в жировой ткани на 55% по сравнению с контрольной группой (наклон ~ 116 в 1% -ном растворе ткани / буферного раствора), в то время как 0.Дозировка 6 и 2 мг / кг привела к более чем 80% ингибированию фермента (рис. 2В). Активность SSAO в легких крыс показала, что 0,6 и 2 мг / кг приводили к почти полному ингибированию фермента через 24 часа (рис. 2C) по сравнению с контрольной группой (наклон ~ 138 в 1% ткани / буфере). решение).

Учитывая сопоставимые результаты PD в жировой ткани между мышью и крысой, было сделано предположение, что PD

в легких будет аналогичным (фермент SSAO должен быть ингибирован).

Результаты PK и PD мышей показывают, что для достижения максимального ингибирования функции SSAO необходимы дозы 2 мг / кг-1 или больше. Поскольку противовоспалительные эффекты наблюдаются только тогда, когда достигается полное ингибирование активности фермента [24], модели, описанные в этом исследовании, ориентированы на дозы> 2 мг / кг.

Ингибирование клеточной адгезии и скатывания

На клеточном уровне животные с нокаутом VAP-1 / SSAO имеют повышенную скорость лейкоцитов, вызывая снижение адгезии в модели Cremaster [34].Однако прямые эффекты низкомолекулярных ингибиторов VAP-1 / SSAO на выход нейтрофилов из микроциркуляторного русла in vivo не были определены. Модель кремастера мыши позволяет визуализировать ранние этапы миграции PMN (полиморфно-ядерных лейкоцитов). После обнажения кремастерной мышцы рекрутирование клеток индуцировали инъекцией цитокинов и анализировали с помощью прижизненной микроскопии. CXCL1 / KC заставляет PMN связываться и прочно прикрепляться к клеткам эндотелия, а затем мигрировать. Трансэндотелиальную миграцию трудно измерить в двумерном пространстве, поэтому количественный анализ ограничивался вращающимися и прикрепленными лейкоцитами (рис. 3).CXCL1 / KC увеличивал количество скрученных и прилипших лейкоцитов, и это было устранено пероральной дозой PXS-4728A 6 мг / кг (рис. 3A / B). Эти данные демонстрируют, что ферментативная активность VAP-1 / SSAO необходима на начальных этапах миграции нейтрофилов, а ингибирование VAP-1 / SSAO потенциально может предотвратить события, которые приводят к миграции лейкоцитов к месту воспаления.

Ингибирование миграции нейтрофилов VAP-1 / SSAO

Продемонстрировать, что ингибирование скатывания и прикрепления лейкоцитов с помощью PXS-4728A приводит к уменьшению воспаления; модель нейтрофильного острого поражения легкого

Рисунок 2 Фармакодинамический профиль PXS-4728A через 24 часа после дозирования.Измерение общей активности VAP-1 / SSAO (%) по сравнению с необработанным контролем; (A) единственная временная точка с возрастающими дозами в (A) жировой ткани мышей BALB / c (B) жировой ткани крыс Wistar (C) легких крыс Wistar.

CXCL1 / KC (500 нг)

Рис. 3 Ингибирование клеточной адгезии и скатывания с помощью PXS-4728A. Ингибирование VAP-1 / SSAO ослабляло (A) скатывание и (B) адгезию лейкоцитов после стимуляции CXCL1. N = 5-6 на группу; ** p <0,01 по сравнению с носителем.

Использовали

, управляемый липополисахаридом (ЛПС). ЛПС является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий и хорошо зарекомендовавшим себя стимулятором нейтрофильного воспаления. Животных подвергали воздействию LPS, и в различные моменты времени отслеживали рекрутирование нейтрофилов в легкие. Как и ожидалось, LPS увеличивал количество нейтрофилов дыхательных путей в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) через 6 часов (рис. 4A / B) у мышей BALB / c. Воспаление нейтрофилов сильно зависело от ферментативной функции VAP-1 / SSAO, так как PXS-4728A подавлял миграцию значительно и сравнимо со снижением под действием дексаметазона.

Для подтверждения этого открытия использовали другую линию мышей SWISS в 24-часовой временной точке. Через двадцать четыре часа после стимуляции LPS присутствовало воспаление дыхательных путей, что можно увидеть по увеличению общего количества клеток и нейтрофилов (рис. 4C / D). PXS-4728A, примененный за 1 час до и через 6 часов после повреждения, все еще уменьшал воспаление. Это демонстрирует, что независимо от линии мышей PXS-4728A может уменьшать воспаление во время ранних и поздних ответов.

Вероятно, что ограничение миграции нейтрофилов в дыхательные пути могло привести к скоплению клеток в кровеносных сосудах, и поэтому был проведен анализ крови. Наблюдалось увеличение количества нейтрофилов в кровотоке после стимула LPS, и это увеличение не влияло на ингибирование VAP-1 / SSAO (рис. 5A / B). Эти результаты подтверждают, что уменьшение эмиграции клеток из кровеносного сосуда (через VAP-1 / SSAO) не влияет на накопление циркулирующих в крови нейтрофилов.

Бактериальные инфекции часто являются основной причиной хронического воспаления легких. Для дальнейшего изучения потенциальных положительных эффектов ингибирования SSAO / VAP-1 при воспалении легких животных подвергали модели бактериальной инфекции. Животные были инфицированы Klebsiella pneumoniae, поскольку это часто встречающиеся грамотрицательные бактерии с высокими репликационными свойствами. Животные, инокулированные интраназально Klebsiella pneumoniae, показали увеличение на

лейкоцитов дыхательных путей, особенно нейтрофилов (рис. 6A / B).При ингибировании VAP-1 / SSAO миграция этих клеток к месту инфекции была значительно замедлена, подобно эффектам дексаметазона. Важно отметить, что хотя ингибирование VAP-1 / SSAO привело к увеличению количества бактерий по сравнению с контролем с носителем (рис. 6C), это не привело к разнице в логарифмических единицах [носитель (7,59 LOG 10-КОЕ) и PXS-4728A. (8.27LOG 10-КОЕ)], это имеет особое значение, поскольку бактерии размножаются экспоненциально, кроме того, выживаемость животных не была нарушена (рис. 6D).Примечательно, что при купировании воспаления с помощью глюкокортикостероидов разница в выживаемости между двумя группами лечения была значительной. Это демонстрирует, что ингибирование клеточной адгезии / скатывания посредством VAP-1 / SSAO скорее снижает, чем отменяет инфильтрацию нейтрофилов, обеспечивая достаточный нейтрофильный ответ для борьбы с инфекцией.

Результаты, описанные выше, показывают, что после локализованного стимула, вызванного инфекцией LPS и Klebsiella pneumoniae, экстравазация нейтрофилов в дыхательные пути зависела от VAP-1 / SSAO.Чтобы еще больше расширить роль SSAO / VAP-1 в респираторном воспалении, была изучена миграция нейтрофилов во время генерализованной системной инфекции. Сепсис — это состояние, характеризующееся нарушением регуляции системной воспалительной реакции. Сепсис, индуцированный перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP), является наиболее часто используемой моделью, поскольку он имеет то преимущество, что он очень похож на прогрессирование и характеристики сепсиса человека [35]. CLP вызывается полимикробной инфекцией, которая начинается как перитонит и сопровождается системной воспалительной реакцией с деструктивным воспалительным компонентом легких (острое повреждение легких).Таким образом, эта модель имеет очень устойчивый нейтрофильный элемент в брюшном и легком отделах, а также агрессивную системную бактериальную инфекцию. Модель CLP была проведена на мышах, предварительно обработанных ингибитором VAP-1 / SSAO. Доля общих воспалительных клеток брюшины, а также нейтрофилов брюшины через 6 часов (рис. 7A / B) не изменилась

Рис. 4 Ингибирование воспаления, вызванного ЛПС. ЛПС вызывал увеличение общего количества клеток и нейтрофилов в ЖБАЛ, как это было измерено через 6 и 24 часа после инсульта.Предварительная обработка PXS-4728A (ингибитор VAP-1 / SSAO) в зависимости от концентрации уменьшала приток (A) тотальных клеток и (B) нейтрофилов через 6 часов. Предварительная обработка 4 мг / кг PXS-4728A (ингибитор VAP-1 / SSAO) с последующей повторной обработкой 6 мг / кг через 6 часов снижала приток (C) тотальных клеток и (D) нейтрофилов. N = 6-12 на группу; * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 над носителем.

за счет ингибирования VAP-1 / SSAO, но был значительно ослаблен дексаметазоном, что указывает на то, что система защиты во время тяжелой инфекции не нарушена.

Интересно, что ингибирование VAP-1 / SSAO значительно ослабило повреждение легких, вызванное CLP, со снижением общего количества клеток, нейтрофилов, а также миелопероксидазы в легких (рис. 7C-E). Хотя это не достигло значимости, преимущества выживаемости были очевидны после ингибирования VAP-1 / SSAO (фигура 7F), поскольку введение PXS-4728A увеличивало выживаемость

.

по сравнению с контрольными животными от 50% до 90% (p = 0,057). Эти результаты показывают, что VAP-1 / SSAO играет определенную роль в различных тканях, подавляя воспаление в легких, но не влияя на лейкоциты в брюшной полости при очень тяжелой инфекции.Это подчеркивает положительный эффект ингибирования VAP-1 / SSAO, поскольку он способен уменьшить повреждение легких, но не снижает системную защиту хозяина.

Установив, что избирательное ингибирование VAP-1 / SSAO изменяет миграцию нейтрофилов в ответ на острую болезнь

Рис. 5 Циркулирующие лейкоциты во время воспаления, вызванного ЛПС. ЛПС вызывал повышенную нейтрофилию в кровеносных сосудах, как было измерено через 24 часа после поражения. Предварительная обработка PXS-4728A (ингибитор VAP-1 / SSAO) не влияла на (A) общие клетки или (B) циркулирующие нейтрофилы.N = 8 в группе без LPS, N = 12 в группах, получавших LPS.

Рисунок 6 Подавление воспаления при инфицировании Klebsiella pneumonia. Мышам интраназально вводили 0,05 мл ~ 105-107 вводимых КОЕ Klebsiella pneumoniae. Подавление VAP-1 / SSAO подавленных (A) тотальных лейкоцитов, а также (B) миграции нейтрофилов в дыхательные пути и увеличение бактериальной нагрузки (C). (D) Хотя количество бактерий было выше в группе, ингибированной VAP-1 / SSAO, выживаемость не пострадала; Сравнение выживаемости животных, получавших дексаметазон, с PXS-4728A было p <0.0018. N = 8 на группу для BALF и количества бактерий, N = 10 для выживаемости; ** p <0,01, *** p <0,001 по сравнению с носителем.

местное и системное бактериальное воспаление легких при сохранении нормальной защиты нейтрофилов; оценивалась роль VAP-1 / SSAO во время вирусной инфекции. Риновирусную инфекцию проводили одновременно с моделью астмы с клещами домашней пыли, чтобы имитировать обостренную вирусную астматическую реакцию. Риновирусы (RV) были идентифицированы как основные виновники обострений астмы, которая характеризуется повышением гиперреактивности дыхательных путей и нейтрофилией [31].Ингибирование VAP-1 / SSAO до вирусной инфекции значительно ослабило инфильтрат нейтрофилов аналогично макролидному азитромицину (фиг. 8A). В этой модели азитромицин — макролид, который показывает большие перспективы в клинике для лечения астмы — был использован в качестве средства сравнения, поскольку декса-метазон не влияет на индуцированное RV1b нейтрофильное воспаление легких с аллергией на HDM. Уменьшение клеточного инфильтрата после ингибирования VAP-1 / SSAO коррелировало со значительным снижением обострения гиперреактивности дыхательных путей (AHR) в ответ на провокацию метахолином (рис. 8B).

Обсуждение

Эти исследования ясно показывают, что ингибирование ферментативной активности VAP-1 / SSAO с помощью PXS-4728A уменьшает воспаление легких в различных моделях, предполагая, что этот механизм играет важную роль в респираторных заболеваниях. PXS-4728A представляет собой высокоселективный ингибитор VAP-1 / SSAO с прекрасными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, который ингибирует перекатывание и связывание нейтрофилов в модели кремастера мышей. Как следствие, воспаление легких было уменьшено с помощью PXS-4728A во время стимула LPS, инфекции Klebsiella pneumoniae и повреждения CLP, не влияя на выживаемость или восприимчивость к инфекции, в дополнение к улучшению исходов астмы, индуцированной RV.Важно подчеркнуть, что PXS-4728A уменьшал, но не отменял приток нейтрофилов в легкие и не изменял количество нейтрофилов в циркуляции, обеспечивая более эффективный подход к воспалению легких, чем блокаторы CXCR2, которые, как было показано, вызывают нейтропению. [19].

Рис. 7 Подавление воспаления во время CLP вызывает сепсис. Цекаллигацию и пункцию (CLP) вызывали лигированием и перфорацией слепой кишки. Содержимое слепой кишки было выражено через перфорацию.Слепую кишку помещали обратно в брюшную полость, а затем закрывали надрезы брюшной стенки и кожи. Через 6 часов после операции (A) в брюшной полости анализировали общие клетки (B) и нейтрофилы. Подавление воспаления за счет регуляции VAP-1 / SSAO наблюдалось в бронхоальвеолярном лаваже по уменьшению (C) общего количества клеток, (D) нейтрофилов и (E) MPO. Обработка PXS-4728A увеличивала выживаемость (F). N = 4-6 на группу для ЖБАЛ, перитонеального лаважа и МПО; N = 8/10 на группу для выживаемости; ** p <0.01, *** p <0,001 сверх фиктивного.

VAP-1 / SSAO экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток и имеет свой ферментативно активный домен вне клеточной мембраны. Первоначально было обнаружено, что VAP-1 является молекулой адгезии [36], однако клонирование антигена показало, что он также обладает активностью чувствительных к семикарбазидам аминоксидаз (SSAO) [37]. Следуя этим открытиям, ряд исследований in vitro продемонстрировал, что моноклональные антитела против VAP-1, а также низкомолекулярные ингибиторы SSAO блокируют взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток [38,39], предполагая, что и адгезионные, и ферментативные функции сходятся в общем процессе. который регулирует рекрутинг лейкоцитов in vitro.

Делеция VAP-1 / SSAO увеличивала скорость лейкоцитов, тем самым вызывая снижение адгезии лейкоцитов в модели кремастера мыши, с аналогичными результатами, полученными с использованием моноклонального антитела против VAP-1 мыши [34]. VAP-1 / SSAO потенциально действует как важный механизм разрушения, снижая скорость катящихся клеток, позволяя лейкоцитам исследовать эндотелиальные клетки на предмет признаков, необходимых для последующей адгезии [40]. Как

, неудивительно обнаружить, что ингибирование ферментативной активности PXS-4728A в модели Cremaster снижает способность лейкоцитов взаимодействовать с эндотелием сосудов.Однако впервые представлены прямые фармакологические доказательства in vivo того, что ингибитор VAP-1 / SSAO влияет на вращение нейтрофилов и фактически действует как механизм разрушения, уменьшая лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие.

Точные механизмы связывания SSAO с лейкоцитами здесь не выяснены. Однако в ряде исследований было высказано предположение, что SSAO связывается с остатками аргинина, присутствующими на рецепторе Siglec-10 гранулоцитов [41]. Учитывая, что SSAO также связывается с остатками лизина [42,43], возможно, что остатки лизина, присутствующие на поверхности нейтрофилов, могут способствовать нацеливанию на связанный с эндотелием SSAO, что может способствовать связыванию нейтрофилов и катанию по эндотелию.Фактически, было обнаружено, что ряд рецепторов, связанных с нейтрофилами, богат остатками лизина, такими как CD44, а также CD68 [44-47], что делает эти рецепторы потенциальными лигандами для SSAO.

Рис. 8 Подавление воспаления при обострении астмы, вызванной вирусами. Аллергическое заболевание дыхательных путей было установлено с помощью сенсибилизации клещами домашней пыли (HDM) с последующей провокацией HDM. Инфекцию RV1b накладывали на мышей с аллергией, чтобы вызвать обострение, и результаты анализировали через 24 часа после заражения.PXS-4728A уменьшил (A) общее количество нейтрофилов BALF и (B) значительно снизил гиперреактивность дыхательных путей на провокацию метахолином у вентилируемых мышей, начиная с 2,5 мг / мл. N = 8 на группу для AHR и N = 4 на группу для BALF; *** p <0,001 по сравнению с HDM / носитель / RV. AHR анализировали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с помощью теста множественного сравнения Ньюмана-Кеулса.

Функциональное значение молекул клеточной адгезии на поведение лейкоцитов в основном анализировалось в системной микроциркуляции, при этом ICAM-1 и различные селектины играли ключевую роль в адгезии и скатывании лейкоцитов [5,11].В текущем исследовании было продемонстрировано, что VAP-1 / SSAO играет важную роль в обеспечении адгезии и перекатывания в большом круге кровообращения, о чем свидетельствует ингибирование этих шагов PXS-4728A в модели кремастера. Однако адгезия между лейкоцитами и эндотелиальными клетками в поврежденных венулах большого круга кровообращения несколько отличается от легочной микроциркуляции с 90% нейтрофилов, происходящих из капилляров [48], где адгезия не участвовала [14]. Для того чтобы миграция лейкоцитов происходила в капиллярах легких, лейкоциты должны претерпевать деформацию [16], а вращение зависит от ICAM-1 и E-селектина [14,16].Хотя текущее исследование не визуализировало влияние VAP-1 / SSAO на адгезию и перекатывание в микроциркуляции легких, ясно, что SSAO участвует в этих процессах, поскольку PXS-4728A ингибирует инфильтрацию нейтрофилов, вызванную различными стимулами в легкие. .

PXS-4728A уменьшал LPS-индуцированную инвазию нейтрофилов в легкие. В соответствии с этими данными было показано, что VAP-1 / SSAO замедляет миграцию лейкоцитов и ингибирование активности фермента увеличивает выживаемость после LPS-индуцированной эндотоксемии, одновременно снижая уровни TNF-a и IL-6 в сыворотке [49].Последующие сообщения подтвердили роль VAP-1 / SSAO во время стимуляции LPS в легких; при этом количество воспалительных клеток в ЖБАЛ значительно выше у трансгенных мышей VAP-1 / SSAO, чем у нетрансгенных мышей, в то время как блокирование активности SSAO снижает количество нейтрофилов, а также количество родственных цитокинов [24,25,50].

PXS-4728A также снижает приток нейтрофилов, вызванный бактериями, и воспаление легких. Ряд исследований продемонстрировали важность нейтрофилов для избавления от инфекций [5].Действительно, пациенты с тяжелой нейтропенией очень восприимчивы к инфекции [51,52]. Поэтому было важно изучить последствия ингибирования VAP-1 / SSAO на бактериальную инфекцию. Данные, представленные до сих пор в литературе, несколько противоречивы; Koskinen et al. описали, что на противомикробные иммунные ответы влияет делеция VAP-1 / SSAO при инфицировании либо Staphylococcus aureus (грамположительные бактерии), либо вирусом Коксаки B4. Однако, когда функция VAP-1 была нейтрализована с помощью низкомолекулярных ингибиторов ферментов и антител против VAP-1, а не путем делеции гена, не было зарегистрировано значительного ухудшения антимикробного ответа против этих же инфекций [53].Последнее также наблюдалось Stolen et al., У которых смертность животных с дефицитом VAP-1 / SSAO, инфицированных грамотрицательными бактериями Yersinia enterocolitica, была не выше, чем у аналогичных инфицированных однопометников WT [34]. Наши результаты согласуются с концепцией о том, что низкомолекулярные ингибиторы ферментов не оказывают отрицательного воздействия на выживаемость животных после инфекции или сепсиса, но уменьшают нейтрофильную нагрузку в ЖБАЛ. Ингибирование VAP-1 / SSAO приводило к увеличению бактериальной нагрузки во время инфекции Klebsiella pneumoniae, чего было недостаточно для обеспечения выживаемости животных.Таким образом, эти исследования показывают, что лечение ингибитором VAP-1 / SSAO сопровождается рекрутированием нейтрофилов на достаточном уровне для эффективной борьбы с инфекцией, но в достаточно низком количестве, чтобы уменьшить повреждение легких. В соответствии с этими данными, ингибирование VAP-1 / SSAO значительно ослабляет легкое

повреждений, вызванных сепсисом, индуцированным CLP. Хотя обработка PXS-4728A продемонстрировала улучшенную выживаемость по сравнению с необработанными животными, это не достигло значимости, что может быть связано с низким количеством животных в модели.

Примечательно, что свойства PXS-4728A специфичны для экстравазации нейтрофилов, а не нецелевого эффекта. Когда животные были инфицированы Klebsiella pneu-moniae, у них не наблюдалось ухудшения выживаемости, что свидетельствует об отсутствии проблем с фагоцитозом нейтрофилов. В 6-часовой временной точке в модели CLP активность SSAO была полностью отменена (учитывая профиль PK / PD PXS-4728A). На этом этапе активность МПО вернулась к исходному уровню, что сопровождалось значительным снижением нейтрофилов.Это указывает на то, что ингибирование миелопероксидазы было прямым эффектом снижения нейтрофилов. Кроме того, не было доказательств того, что соединение может оказывать прямое действие на бактерии, поскольку прямой гомолог с AOC3 для бактериальных ферментов еще не был описан. Хотя Klebsiella pneumoniae содержит родственный TPQ, учитывая высокую специфичность PXS-4728A к AOC3 по сравнению с продуктами генов AOC1 и AOC2, можно предположить, что прямое воздействие PXS-4728A на бактерии маловероятно.

Благоприятные эффекты ингибирования VAP-1 / SSAO на моделях бактериального воспаления были распространены на другие клинически значимые условия. Обострения астмы чаще всего вызываются вирусами, обнаруженными в 85% случаев госпитализации с астмой, из которых 2/3 — риновирусы (RV) [54,55]. Нейтрофилы являются ключевым типом клеток в иммунном ответе на инфекцию RV и в значительной степени вовлечены в патогенез астмы с дегрануляцией нейтрофилов, связанной с тяжестью астмы [56], и нейтрофильным TNF-α, необходимым для индукции AHR на моделях мышей [57].Азитромицин использовался в качестве средства сравнения, поскольку терапия макролидами в клинике перспективна, Брюссель и соавт. сообщают, что лечение азитромицином снижает частоту обострений у пациентов с тяжелой нейтрофильной астмой (хотя значение было потеряно, когда все пациенты были проанализированы вместе) [58]. PXS-4728A уменьшал клеточный инфильтрат и значительно снижал гиперреактивность дыхательных путей (AHR), эффект, сравнимый с эффектом макролида азитромицина. Следовательно, противовоспалительные свойства PXS-4728A могут ослабить обострение астмы, вызванное риновирусом.

Важно отметить, что данные одной экспериментальной модели мыши необходимо тщательно интерпретировать и учитывать ее ограничения. Использование дексаметазона в качестве компаратора является классическим примером этого ограничения. Хорошо известно, что в клинических условиях нейтрофильное воспаление менее чувствительно к лечению дексаметазоном, однако на моделях острых грызунов было показано, что дексаметазон очень эффективен [24,28]. В текущем исследовании дексаметазон использовался в качестве широкого противовоспалительного средства, поскольку в настоящее время он является одним из золотых стандартов для лечения острых заболеваний

.

воспаление.Используя различные модели воспаления легких у разных штаммов, а также соответствующие препараты сравнения, дексаметазон и азитромицин, необходимо было преодолеть ограничение отдельных моделей, и данные должны позволить разработать PXS-4728A для лечения респираторных заболеваний.

Выводы

В совокупности эти результаты демонстрируют противовоспалительные эффекты ингибирования ферментативной функции VAP-1 / SSAO и подчеркивают потенциал PXS-4728A как нового терапевтического инструмента при заболеваниях, которые характеризуются нейтрофильным типом воспаления, включая острые Поражение легких, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и синдром облитерирующего бронхиолита.

Сокращения

BAL: Бронхоальвеолярный лаваж; BALF: жидкость бронхоальвеолярного лаважа; КОЕ: колониеобразующая единица; CLP: перевязка слепой кишки и пункция; ХОБЛ: хроническая обструктивная болезнь легких; CXCL1 / KC: хемокиновый (мотив C-X-C) лиганд 1; ДАО: диаминоксидаза; HDM: клещ домашней пыли; IC50: половина максимальной ингибирующей концентрации; ICAM-1: молекула межклеточной адгезии 1; IL: интерлейкин; И.П .: Межбрюшинный; I.V: внутривенно; Ki: константа ингибитора; кинакт: скорость инактивации; LOX: лизилоксидаза; ЛПС: липополисахарид; МАО-А: моноаминоксидаза А; MAO-B: моноаминоксидаза B; МПО: миелопероксидаза; PMN: полиморфноядерный лейкоцит; RV: риновирус; SSAO: Семикарбазид-чувствительная аминоксидаза; VAP-1: белок сосудистой адгезии-1.

Конкурирующие интересы

Проект полностью профинансирован Pharmaxis. HS, JF, TY и WJ являются сотрудниками и акционерами Pharmaxis. Соединение PXS-4728A, испытанное в данном исследовании, принадлежит Pharmaxis.

Авторские взносы

Концепция и дизайн: HS, AC, JF, WJ, MT; Сбор и анализ: HS, AC, RR, TY, AV, LT; Устный и интеллектуальный ввод: HS, AC, RR, JF, TY, AV, LT, JM, MT и WJ.Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Информация об авторах

Хайде С. Шилтер, Адам Коллисон и Ремо С. Руссо являются соавторами. Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить доктора Элисон Д. Финдли за ценные комментарии к этой рукописи.

Сведения об авторе

1Drug Discovery Department, Pharmaxis Ltd, 20 Rodborough Road, Frenchs Forest, Sydney, NSW 2086, Australia.2 Ньюкаслский университет и вакцины, инфекции, вирусы и астма, Ньюкасл, Австралия. 3Laboratório de Imunologia e Mecánica Pulmonar, Departamento de Fisiologia e Biofísica, Федеральный университет штата Минас-Жерайс, Av. Антонио Карлос, 6627, Пампулья, 31270-901 Белу-Оризонти, штат Мэриленд, Бразилия. 4Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Федеральный университет штата Минас-Жерайс, Av. Антонио Карлос, 6627, Пампулья, 31270-901 Белу-Оризонти, штат Мэриленд, Бразилия. 5Школа медицинских и молекулярных биологических наук, Технологический университет Сиднея, городской кампус, а / я 123 Бродвей, 2007 г., Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия.

Получено: 6 ноября 2014 г. Принято: 27 февраля 2015 г. Опубликовано онлайн: 20 марта 2015 г.

Список литературы

1. Хендердос К., Кондлифф А. Нейтрофилы при хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 48: 531-9.

2. Гиффорд AM, Чалмерс JD. Роль нейтрофилов при муковисцидозе. Curr Opin Hematol. 2014; 21: 16-22.

3. Grommes J, Soehnlein O.Вклад нейтрофилов в острое повреждение легких. Mol Med. 2011; 17: 293-307.

4. Чжэн Л., Уолтерс Э. Х., Уорд С., Ван Н., Орсльда Б., Уитфорд Х. и др. Нейтрофилия дыхательных путей у пациентов со стабильным заболеванием и синдромом облитерирующего бронхиолита после трансплантации легкого. Грудная клетка. 2000; 55: 53-9.

5. Колачковская Э., Кубес П. Рекрутинг и функция нейтрофилов при здоровье и воспалении. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 159-75.

6. Элизур А., Пушечный ЦЛ, Ферколь Т.В.Воспаление дыхательных путей при муковисцидозе. Грудь. 2008; 133: 489-95.

7. Кантин А. Муковисцидозное воспаление легких: раннее, стойкое и тяжелое. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151: 939-41.

8. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Результаты бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с муковисцидозом со стабильным, клинически легким заболеванием легких предполагают продолжающуюся инфекцию и воспаление. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 150: 448-54.

9.Rouschop KM, Roelofs JJ, Claessen N, da Costa MP, Zwaginga JJ, Pals ST, et al. Защита от реперфузионного повреждения ишемией почек за счет разрушения CD44. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2034-43.

10. Виттманн С., Роте Г., Шмитц Г., Фрелих Д. Цитокиновая активация поверхностных антигенов коррелирует с праймингом реакции нейтрофилов на окислительный взрыв. Цитометрия А. 2004; 57: 53-62.

11. Лей К., Лауданна С., Цибульский М.И., Нуршар С. Попадание в очаг воспаления: обновлен каскад адгезии лейкоцитов.Nat Rev Immunol. 2007; 7: 678-89.

12. Дёрщук СМ. Транспортировка лейкоцитов в альвеолах и дыхательных путях. Respir Res. 2000; 1: 136-40.

13. Hill PA, Lan HY, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC. Легочная экспрессия ICAM-1 и LFA-1 при экспериментальном синдроме Гудпасчера. Am J Pathol. 1994; 145: 220-7.

14. Сато Н., Сузуки Ю., Нишио К., Сузуки К., Наоки К., Такешита К. и др. Роль ICAM-1 в аномальном рекрутинге лейкоцитов в микроциркуляции при фиброзном повреждении легких, вызванном блеомицином.Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: 1681-8.

15. Burns JA, Issekutz TB, Yagita H, Issekutz AC. Интегрины альфа 4 бета 1 (очень поздний антиген (VLA) -4, CD49d / CD29) и альфа 5 бета 1 (VLA-5, CD49e / CD29) опосредуют независимое от интегрина бета 2 (CD11 / CD18) привлечение нейтрофилов к эндотоксинам. индуцированное воспаление легких. J Immunol. 2001; 166: 4644-9.

16. Sikora L, Johansson AC, Rao SP, Hughes GK, Broide DH, Sriramarao P. Мышиная модель для изучения прокатки лейкоцитов и внутрисосудистого движения в микрососудах легких.Am J Pathol. 2003; 162: 2019-28.

17. Гонсалвес А.С., Аппельберг Р. Участие хемокинового рецептора CXCR2 в рекрутинге нейтрофилов при LPS-индуцированном воспалении и инфекции Mycobacterium avium. Scand J Immunol. 2002; 55: 585-91.

18. Чепмен Р. В., Минникоцци М., Селли С. С., Филлипс Дж. Э., Кунг Т. Т., Хипкин Р. В. и др. Новый перорально активный антагонист рецептора CXCR1 / 2, Sch527123, ингибирует рекрутирование нейтрофилов, образование слизи и гиперплазию бокаловидных клеток на животных моделях воспаления легких.J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 486-93.

19. Holz O, Khalilieh S, Ludwig-Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, et al. SCH527123, новый антагонист CXCR2, ингибирует индуцированную озоном нейтрофилию у здоровых людей. Eur Respir J. 2010; 35: 564-70.

20. Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE, Chen C, Tal-Singer R. SB-656933, новый селективный антагонист CXCR2, ингибирует ex vivo активацию нейтрофилов и вызванное озоном воспаление дыхательных путей у людей.Br J Clin Pharmacol. 2011; 72: 282-93.

21. Ликер Б.Р., Барнс П.Дж., О’Коннор Б. Ингибирование LPS-индуцированного нейтрофильного воспаления дыхательных путей у здоровых добровольцев пероральным антагонистом CXCR2. Respir Res. 2013; 14: 137.

22. Киртон С.М., Лаукканен М.Л., Ниеминен А., Меринен М., Украденный С.М., Доспех К,

et al. Блокирующие функцию антитела к белку-1 сосудистой адгезии человека: потенциальное противовоспалительное средство. Eur J Immunol. 2005; 35: 3119-30.

23. Dunkel J, Aguilar-Pimentel JA, Ollert M, Fuchs H, Gailus-Durner V, de Angelis MH, et al. Эндотелиальная аминоксидаза AOC3 временно участвует в адаптивных иммунных ответах в дыхательных путях. Eur J Immunol. 2014; 44: 3232-9.

24. Foot JS, Yow TT, Schilter H, Buson A, Deodhar M, Findlay AD, et al. PXS-4681A, мощный и основанный на селективном механизме ингибитор SSAO / VAP-1 с противовоспалительным действием in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 347: 365-74.

25. Yu PH, Lu LX, Fan H, Kazachkov M, Jiang ZJ, Jalkanen S, et al. Участие опосредованного семикарбазид-чувствительной аминоксидазой дезаминирования в индуцированном липополисахаридом воспалении легких. Am J Pathol. 2006; 168: 718-26.

26. Ракер Р. Б., Ромеро-Чепмен Н., Вонг Т., Ли Дж., Стейнберг Ф. М., МакГи С. и др. Модуляция лизилоксидазы диетической медью у крыс. J Nutr. 1996; 126: 51-60.

Plnho V, Russo RC, Amaral FA, de Sousa LP, Barsante MM, de Souza DG, et al.Зависимая от тканей и стимула роль изоформ фосфатлдиллнослтол-3-киназы в рекрутинге нейтрофилов, индуцированном хемоаттрактантами in vivo. J Immunol. 2007; 179: 7891-8.

Роксен Д., Лиллихук Б., Ларссон Р., Йоханссон Т., Бухт А. Дифференциальные противовоспалительные и антиоксидантные эффекты дексаметазона и N-ацетилцистеина при воспалении легких, вызванном эндотоксинами. Clin Exp Immunol. 2000; 122: 249-56.

Russo RC, Guabiraba R, Garcia CC, Barcelos LS, Roffe E, Souza AL, et al.Роль хемокинового рецептора CXCR2 в индуцированном блеомицином легочном воспалении и фиброзе. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 40: 410-21. Коллисон А., Хэтчвелл Л., Веррилс Н., Варк П.А., де Сикейра А.П., Туз М. и др. Средняя линия 1 убиквитинлигазы Е3 способствует развитию астмы, вызванной аллергеном и риновирусом, путем ингибирования активности протеинфосфатазы 2А. Nat Med. 2013; 19: 232-7.

de Souza Alves CC, Collison A, Hatchwell L, Plank M, Morten M, Foster PS и др. Ингибирование фосфорилирования AKT с использованием нецитотоксических антрахинонов облегчает Th3-опосредованное аллергическое заболевание дыхательных путей и обострение риновируса.PLoS One. 2013; 8: e79565. Бейгельман А., Миколс С.Л., Гунстен С.П., Кэннон С.Л., Броди С.Л., Вальтер М.Дж. Азитромицин ослабляет воспаление дыхательных путей на мышиной модели вирусного бронхиолита. Respir Res. 2010; 11: 90.

Раймонди Л., Пирисино Р., Игнести Г., Капеччи С., Банчелли Г., Буффони Ф. Семикарбазид-чувствительная аминоксидазная активность (SSAO) белой жировой ткани придатка яичка крысы. Biochem Pharmacol. 1991; 41: 467-70. Stolen CM, Marttila-Ichihara F, Koskinen K, Yegutkin GG, Turja R, Bono P и др.Отсутствие эндотелиальной оксидазы AOC3 приводит к аномальному движению лейкоцитов in vivo. Иммунитет. 2005; 22: 105-15.

Dejager L, Pinheiro I, Dejonckheere E, Libert C. Перевязка слепой кишки и пункция: модель золотого стандарта для полимикробного сепсиса? Trends Microbiol. 2011; 19: 198-208.

Салми М., Ялканен С. Молекула эндотелиальных клеток массой 90 килодальтон, опосредующая связывание лимфоцитов у людей. Наука. 1992; 257: 1407-9. Смит DJ, Салми М., Боно П., Хеллман Дж., Лей Т., Ялканен С.Клонирование белка сосудистой адгезии 1 обнаруживает новую многофункциональную молекулу адгезии. J Exp Med. 1998; 188: 17-27.

Салми М., Раджала П., Ялканен С. Направление лейкоцитов слизистой оболочки в суставы. Определенные эндотелиальные лиганды в синовиальной оболочке опосредуют специфическую адгезию лейкоцитов. J Clin Invest. 1997; 99: 2165-72.

Егуткин Г.Г., Салминен Т., Коскинен К., Куртис С., Макферсон М.Дж., Ялканен С. и др. Пептидный ингибитор белка-1 сосудистой адгезии (VAP-1) блокирует лейкоцитарно-эндотелийные взаимодействия при сдвиговом напряжении.Eur J Immunol. 2004; 34: 2276-85.

Тока С., Лаукканен М., Ялканен С., Салми М. Белок сосудистой адгезии 1 (VAP-1) функционирует как молекулярный тормоз во время скатывания гранулоцитов и опосредует рекрутирование in vivo. FASEB J. 2001; 15: 373-82. Киви Э., Элима К., Аалто К., Нималм Ю., Аувинен К., Койвунен Э. и др. Сиглек-10 человека может связываться с белком-1 сосудистой адгезии и служить его субстратом. Кровь. 2009; 114: 5385-92.

Olivieri A, O’Sullivan J, Fortuny LR, Vives IL, Tipton KF.Взаимодействие L-лизина и растворимого эластина с семикарбазид-чувствительной аминоксидазой в контексте ее функций сосудистой адгезии и созревания тканей. Biochim Biophys Acta. 1804; 2010: 941-7.

Оливиери А., Типтон К., О’Салливан Дж. L-лизин как молекула распознавания для функции VAP-1 SSAO. J Neural Transm. 2007; 114: 747-9. Лю Д., Лю Т., Си МС. Идентификация двух областей в цитоплазматическом домене CD44, через которые ФМА, кальций и фосколин по-разному регулируют связывание CD44 с гиалуроновой кислотой.Cell Immunol. 1998; 190: 132-40. Норгард К.Е., Хан Х., Пауэлл Л., Криглер М., Варки А., Варки Н.М. Усиленное взаимодействие L-селектина с лигандом венулы с высоким содержанием эндотелия через селективно окисленные сиаловые кислоты. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 1068-72. Torgersen D, Mullin NP, Drickamer K. Анализ механизма связывания лиганда с E- и P-селектином с использованием химер селектин / манноза-связывающих белков. J Biol Chem. 1998; 273: 6254-61.

Tripathi SC, Ван Дайк TE. Характеристика GP110, поверхностного белка нейтрофилов.Заражение иммунной. 1992; 60: 3015-6.

Лиен округ Колумбия, Хенсон П.М., Капен Р.Л., Хенсон Дж. Э., Хансон В. Л., Вагнер-младший В. В. и др. Кинетика нейтрофилов в легочной микроциркуляции при остром воспалении. Lab Invest. 1991; 65: 145-59.

Салтер-Сид Л.М., Ван Э., О’Рурк А.М., Миллер А., Гао Х., Хуанг Л. и др. Противовоспалительные эффекты ингибирования активности аминоксидазы

Семикарбазид-чувствительная аминоксидаза. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 315: 553-62.

50. Foot JS, Deodhar M, Turner CI, Yin P, van Dam EM, Silva DG, et al. Открытие и разработка селективных 3-фтор-4-арилоксиаллиламиновых ингибиторов аминоксидазной активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы / протеина сосудистой адгезии-1 (SSAO / VAP-1). Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22: 3935-40.

51. Нет О.В., Баджадж-Эллиотт М., Тернер М.В., Кляйн, штат Нью-Джерси. Восприимчивость к инфекции у пациентов с нейтропенией: роль врожденной иммунной системы.

Br J Haematol. 2005; 129: 713-22.

52. Dinauer MC, Lekstrom-Himes JA, Dale DC. Унаследованные нейтрофильные заболевания: молекулярные основы и новые методы лечения. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2000; 1: 303-18.

53. Коскинен К., Невалайнен С., Карикоски М., Ханнинен А., Ялканен С., Салми М. Мыши с дефицитом VAP-1 проявляют дефекты иммунитета слизистой оболочки и противомикробные реакции: последствия для применения антиадгезивов. J Immunol.2007; 179: 6160-8.

54. Джонстон С.Л., Паттемор П.К., Сандерсон Г., Смит С., Лампе Ф., Джозефс Л. и др. Общественное исследование роли вирусных инфекций в обострениях астмы

у детей 9-11 лет. BMJ. 1995; 310: 1225-9.

55. Джонстон С.Л., Паттемор П.К., Сандерсон Г., Смит С., Кэмпбелл М.Дж., Джозефс Л.К. и др. Взаимосвязь между инфекциями верхних дыхательных путей и госпитализацией по поводу астмы: анализ тенденций во времени.Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 654-60.

56. Уорк П.А., Джонстон С.Л., Морик И., Симпсон Д.Л., Хенсли М.Дж., Гибсон П.Г. Дегрануляция нейтрофилов и лизис клеток связаны с клинической тяжестью вирусной астмы. Eur Respir J. 2002; 19: 68-75.

57. Нагаркар Д.Р., Ван Кью, Шим Дж., Чжао Й., Цай В.К., Лукач Н.В. и др. CXCR2 необходим для нейтрофильного воспаления дыхательных путей и гиперчувствительности на мышиной модели риновирусной инфекции человека. J Immunol.2009; 183: 6698-707.

58. Брюссель Г.Г., Вандершель С., Джорденс П., Деман Р., Слаббинк Н., Рингоэт В. и др. Азитромицин для профилактики обострений тяжелой астмы (AZISAST): многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Грудная клетка. 2013; 68: 322-9.

Отправьте следующую рукопись в BioMed Central и воспользуйтесь всеми преимуществами:

• Удобная онлайн-подача

• Тщательная экспертная оценка

• Отсутствие ограниченного пространства или платы за цветные рисунки

• Немедленная публикация о приемке

• Включение в PubMed, CAS, Scopus и Google Scholar

• Исследование, свободно распространяемое

Отправьте рукопись на Tpntral

www.biomedcentral.com/submit> _ciiuai

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Измерение печеночной транспортной активности ABCB1 и ABCG2 с помощью [11C] Tariquidar и ПЭТ у людей и мышей., Molecular Pharmaceutics

Измерение печеночной транспортной активности ABCB1 и ABCG2 с [11C] Tariquidar и ПЭТ у людей и мышей.
Молекулярная фармацевтика ( ЕСЛИ 4.321 ) Дата публикации: 2019-12-17 , DOI: 10.1021 / acs.molpharmaceutics.9b01060 Ирен Эрнандес Лозано, Мартин Бауэр, Беатрикс Вулкерсдорфер, Александр Траксл, Сесиль Филипп, Мария Вебер, Стефани Хойслер, Бруно Стигер, Вальтер Йегер, Северин Майрингер, Томас Ванек, Маркус Хакер, Маркус Цайтлингер, Оливер Лангер

P-гликопротеин (ABCB1) и белок устойчивости к раку молочной железы (ABCG2) в канальцевой мембране гепатоцитов опосредуют выведение лекарств и их метаболитов с желчью.Чтобы измерить активность печеночных ABCB1 и ABCG2, мы выполнили позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с субстратом ABCB1 / ABCG2 [11C] tariquidar у здоровых добровольцев и животных дикого типа, Abcb1a / b (- / -), Abcg2 (- / -). и Abcb1a / b (- / -) Abcg2 (- / -) мышей без и с одновременным введением немеченого таривикара. Данные ПЭТ анализировали с помощью трехкомпонентной фармакокинетической модели. [11C] Тарикликар подвергался гепатобилиарной экскреции как у людей, так и у мышей, а совместное введение тариквикара вызывало значительное снижение константы скорости передачи радиоактивности из печени в желчь (на 74% у людей и на 62% у людей дикого типа. мышей), что предполагает ингибирование активности транспортера канальцевого оттока.Анализ с помощью радиотонкослойной хроматографии показал, что большая часть радиоактивности (> 87%) в печени и желчи мышей состоит из неметаболизированного [11C] тариквидара. Данные ПЭТ у мышей с нокаутом по переносчику показали, что как ABCB1, так и ABCG2 опосредуют экскрецию [11C] tariquidar с желчью. Эксперименты in vitro показали, что таривикар не является субстратом основных печеночных базолатеральных транспортеров захвата (SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, SLC22A1 и SLC22A3). Наши данные позволяют предположить, что [11C] tariquidar может быть использован для измерения активности транспорта ABCB1 / ABCG2 в канальцевых каналах печени без смешивающего эффекта транспортеров захвата.

更新 日期 : 2019-12-18

График налоговой отчетности c. Отчет об индивидуальном предпринимательстве по упрощенной системе налогообложения без сотрудников

Ежегодно специалисты финансовой службы проверяют календарь бухгалтера на следующий год.Выходные и праздничные дни корректируют финансовую отчетность, сроки по которой не могут быть нарушены никоим образом. Возможные штрафы и взыскания вынуждают бухгалтеров внимательно изучить сроки сдачи отчетности в 2018 году, чтобы быть начеку сегодня и не пропустить нужный срок. Причем отчетность начинается с середины января.

Таблица отчетности за 1 квартал 2018 года

Помимо крайних сроков подачи отчетов, также обновлены некоторые формы отчетов.Так, в 2018 году изменится форма отчета о выслуге лет сотрудников. В первом квартале 2018 года Пенсионный фонд может помимо основного документа СЗВ-М — достаточно нового отчета, позволяющего отслеживать количество работающих пенсионеров, запросить следующие формы:

На первый квартал года приходится основная часть отчетности любого предприятия — необходимо полностью отчитываться за предыдущий год. Основные виды отчетов с указанием дат их сдачи представлены в таблице:

Тип отчета Тип организации Срок
СЗВ-М Страхователи 15 числа каждого месяца по итогам предыдущего
4-ФСС на бумаге Компании с числом сотрудников до 25 22 января и далее каждый квартал
4-ФСС в электронном виде Компании с числом сотрудников более 25
ЕНВД Организации на ЕНВД 22 января и далее ежеквартально
Водный налог Компании, использующие данный объект в своей деятельности 22 января
Декларация НДС Предприятия, освобожденные от уплаты налогов 25 января и далее каждый квартал
Окончательный расчет страховых взносов Страхователи 30 января
Земельный налог Землевладельцы 01 февраля
Транспортный налог Владельцы автомобилей 01 февраля
Налоговая декларация Организации, платящие этот вид налога 28 февраля и далее ежемесячно
Данные застрахованных сотрудников Страхователи 01 марта
Налог на имущество Компании, владеющие недвижимостью 30 марта

Что касается обновленных форм, то в 2018 году будет обновлен отчет 4-ФСС, в котором останется только один второй раздел, связанный с травмами.Также довольно новой формой отчетности является форма 6-НДФЛ, которая подается ежеквартально. Впервые в 2018 году отчет должен быть сдан до 2 апреля.

Отчетность необходимо сдавать в любом случае, даже если организация не вела деятельность в отчетном периоде. Расчет будет нулевым.

Сроки сдачи отчетности для индивидуальных предпринимателей по упрощенной системе налогообложения

Индивидуальные предприниматели, которые находятся на упрощенной системе налогообложения, также должны отчитываться перед государственными органами, но в меньшем масштабе.

За первый квартал 2018 года ИП должен предоставить отчетность до 2 апреля. Дата перенесена с первого числа месяца в связи с выходными. До этого срока предпринимателям необходимо отчитаться по годовой декларации. А в марте налог за предыдущий год нужно уплатить полностью. В противном случае бизнесмену грозят штрафы.

Индивидуальным предпринимателям также необходимо знать, в какую налоговую инспекцию сдают отчетность. В отличие от организаций, которые отчитываются по месту нахождения, индивидуальный предприниматель предоставляет информацию по месту жительства.

Налоговая отчетность организаций государственного сектора

Что касается бюджетной сферы, то здесь есть правила подачи отчетов. Может отличаться:

  1. Формы отчетности
    Существует ряд специальных форм, которые применимы только к бюджету.
  2. Срок подачи информации
    Для бюджетной сферы существуют свои сроки подачи информации. Как и в других организациях, ежеквартальная информация должна быть предоставлена ​​до 25 числа месяца, следующего за отчетным кварталом.Но данные по налогу на прибыль можно перенести до 28 числа. Годовые отчеты необходимо сдавать до 2 апреля.

В предлагаемом видео вы сможете еще раз ознакомиться с отчетностью как в Пенсионный фонд, так и в Фонд социального страхования.

Вид налога За какой период уплачивается Срок выплаты
Налог на прибыль (при уплате только квартальных авансовых платежей) За I квартал 2018 года Не позднее 28.04.2018
За 1 полугодие 2018 года Не позднее 30.07.2018
За 9 месяцев 2018 года Не позднее 29.10.2018
На 2018 год Не позднее 28.03.2019
Налог на прибыль (при уплате ежемесячных авансовых платежей с доплатой в конце квартала)
Январь 2018 Не позднее 29.01.2018
Февраль 2018 Не позднее 28.02.2018
Март 2018 Не позднее 28.03.2018
Дополнение за I квартал 2018 года Не позднее 28.04.2018
Апрель 2018 Не позднее 28.04.2018
Май 2018 Не позднее 28.05.2018
Июнь 2018 Не позднее 28.06.2018
Дополнение за 1 полугодие 2018 года Не позднее 30.07.2018
Июль 2018 г. Не позднее 30.07.2018 г.
Август 2018 Не позднее 28.08.2018
Сентябрь 2018 г. Не позднее 28.09.2018 г.
Доплата за 9 месяцев 2018 года Не позднее 29.10.2018
Октябрь 2018 г. Не позднее 29.10.2018 г.
ноября 2018 года Не позднее 28.11.2018
Декабрь 2018 г. Не позднее 28.12.2018 г.
На 2018 год Не позднее 28.03.2019
Налог на прибыль (с ежемесячными авансовыми платежами на основе фактической прибыли)
Январь 2018 Не позднее 28.02.2018
Февраль 2018 г. Не позднее 28.03.2018 г.
Март 2018 Не позднее 28.04.2018
Апрель 2018 Не позднее 28.05.2018
Май 2018 Не позднее 28.06.2018
июнь 2018 Не позднее 30.07.2018
Июль 2018 г. Не позднее 28.08.2018 г.
Август 2018 Не позднее 28.09.2018
Сентябрь 2018 г. Не позднее 29.10.2018 г.
Октябрь 2018 г. Не позднее 28.11.2018 г.
ноября 2018 года Не позднее 28.12.2018
На 2018 год Не позднее 28.03.2019
НДС
1-й платеж за I квартал 2018 года Не позднее 25.04.2018
2-й платеж за I квартал 2018 года Не позднее 25.05.2018
3-й платеж за I квартал 2018 года Не позднее 25.06.2018
1-й платеж за II квартал 2018 года Не позднее 25.07.2018
2-й платеж за II квартал 2018 года Не позднее 27.08.2018
3-й платеж за II квартал 2018 года Не позднее 25.09.2018
1-й платеж за III квартал 2018 года Не позднее 25.10.2018
2-й платеж за III квартал 2018 года Не позднее 26.11.2018
3-й платеж за III квартал 2018 года Не позднее 25.12.2018
1-й платеж за IV квартал 2018 года Не позднее 25.01.2019
2-й платеж за IV квартал 2018 года Не позднее 25.02.2019
3-й платеж за IV квартал 2018 года Не позднее 25.03.2019
Налог в ГНС (включая авансовые платежи)
За I квартал 2018 года Не позднее 25.04.2018
За 1 полугодие 2018 года Не позднее 25.07.2018
За 9 месяцев 2018 года Не позднее 25.10.2018
На 2018 год (оплачивается только организациями) Не позднее 01.04.2019
На 2018 год (платят только ИП) Не позднее 30.04.2019
Подоходный налог с населения по отпускным и больничным
Январь 2018 Не позднее 31.01.2018
Февраль 2018 Не позднее 28.02.2018
Март 2018 Не позднее 02.04.2018
Апрель 2018 Не позднее 03.05.2018
Май 2018 Не позднее 31.05.2018
июнь 2018 Не позднее 02.07.2018
Июль 2018 г. Не позднее 31.07.2018 г.
Август 2018 Не позднее 31.08.2018
Сентябрь 2018 Не позднее 01.10.2018
Октябрь 2018 г. Не позднее 31.10.2018 г.
Ноябрь 2018 Не позднее 30.11.2018
Декабрь 2018 г. Не позднее 31.12.2018 г.
ЕНВД
За I квартал 2018 года Не позднее 25.04.2018
На II квартал 2018 года Не позднее 25.07.2018
На III квартал 2018 года Не позднее 25.10.2018
За IV квартал 2018 года Не позднее 25.01.2019
ЭШН
За 1 полугодие 2018 года Не позднее 25.07.2018
На 2018 год Не позднее 01.04.2019
Торговый налог на территории Москвы
За I квартал 2018 года Не позднее 25.04.2018
На II квартал 2018 года Не позднее 25.07.2018
За III квартал 2018 года Не позднее 25.10.2018
За IV квартал 2018 года Не позднее 25.01.2019

Вы найдете сроки уплаты других налогов (например, «импортный» НДС или налог на воду).

Срок уплаты налога на имущество в 2018 году

Срок уплаты налога на имущество организаций и срок уплаты авансовых платежей по данному налогу устанавливаются законодательством субъектов Российской Федерации.Также региональные власти устанавливают сроки уплаты транспортного налога / авансовых платежей.

Что касается условий уплаты земельного налога и авансовых платежей по нему, то они устанавливаются локальными нормативными правовыми актами.

Соответственно, при наличии объектов налогообложения по налогу на имущество организаций, транспортному налогу и / или земельному налогу плательщику необходимо ознакомиться с соответствующим законодательством во избежание несвоевременного перечисления налога / аванса.

Условия выплаты страховки на период 2018 года

Как известно, страховые взносы по ОПС, по ОМС и по ВНиМ с выплатами работникам, а также взносы индивидуальных предпринимателей за себя передаются в ИФНС, а взносы «за травмы» — в ФСС.

Вид страховых взносов За какой период уплачивается Срок выплаты
Страховые взносы, уплаченные в IFTS
Взносы от выплат работникам / другим физическим лицам
Январь 2018 Не позднее 15.02.2018
Февраль 2018 г. Не позднее 15.03.2018 г.
Март 2018 Не позднее 16.04.2018
Апрель 2018 Не позднее 15.05.2018
Май 2018 Не позднее 15.06.2018
июнь 2018 Не позднее 16.07.2018
Июль 2018 Не позднее 15.08.2018
Август 2018 Не позднее 17.09.2018
Сентябрь 2018 г. Не позднее 15.10.2018 г.
Октябрь 2018 г. Не позднее 15.11.2018 г.
ноября 2018 года Не позднее 17.12.2018
декабрь 2018 Не позднее 15.01.2019
IE взносы для себя На 2018 год Не позднее 31.12.2018

На 2018 год (доплата взносов по МПИ при сумме дохода за 2018 год более 300000 руб.)

Не позднее 01.07.2019
Страховые взносы, уплаченные в ФСС
Взносы «за травмы»
Январь 2018 Не позднее 15.02.2018
Февраль 2018 г. Не позднее 15.03.2018 г.
Март 2018 Не позднее 16.04.2018
Апрель 2018 Не позднее 15.05.2018
Май 2018 Не позднее 15.06.2018
июнь 2018 Не позднее 16.07.2018
Июль 2018 Не позднее 15.08.2018
августа 2018 года Не позднее 17.09.2018
Сентябрь 2018 г. Не позднее 15.10.2018 г.
Октябрь 2018 г. Не позднее 15.11.2018 г.
Ноябрь 2018 Не позднее 17.12.2018
декабрь 2018 Не позднее 15.01.2019

Проценты по налогам

В случае нарушения срока уплаты налогов, а также страховых взносов с плательщика взыскиваются пени (ст.75 Налогового кодекса РФ, ст.26.11 Федерального закона от 24.07.1998 N 125-ФЗ).

Правильность начисления штрафных санкций в ФНС / ФНС вы можете проверить у нас.

Какая отчетность установлена ​​для субъектов хозяйствования и граждан

Обязанность представления отчетности в различные государственные органы может быть установлена ​​законом:

  1. Для юридических лиц.
  2. по IP.
  3. Для физических лиц, не зарегистрированных в качестве индивидуальных предпринимателей.

Первые 2 категории составителей отчетности — это субъекты хозяйствования, от них может потребоваться подача документов в государственные органы, которые можно разделить на следующие основные категории:

  • отчетность по коммерческому налогу и налогу на имущество, показатели бухгалтерского учета;
  • отчетность по подоходному налогу с населения;
  • отчетов о взносах;
  • статистическая отчетность.

Физические лица, не зарегистрированные в качестве индивидуальных предпринимателей, как правило, освобождены от данных видов отчетности. Но на практике необходимость предоставления определенных отчетных документов возникает у граждан. Позже в статье мы рассмотрим эту особенность более подробно, а пока сосредоточимся на определении сроков подачи отчетов лицами, для которых такая обязанность установлена ​​по умолчанию.

Удобный формат представления сроков сдачи отчетов в 2019 году — таблица.Рассмотрим поэтому в табличной форме сроки предоставления данных категорий отчетов в госструктурах … Приступим к изучению календаря бухгалтера на 2019 год со сроков отчетности по информации о предоставлении отчетов по коммерческому налогу, налогу на имущество и показатели бухгалтерского учета.

Коммерческие (имущественные) налоги: календарь бухгалтера на 2019 год

Основным получателем рассматриваемой отчетности является Федеральная налоговая служба (финансовая отчетность также направляется в Росстат).

Вид отчетности (форма)

Аренда (возможна аренда)

Срок сдачи в 2019 г. *

Банкноты

Декларации (и сопроводительные документы)

Налог на прибыль

За отчетный период ** — до 28 числа месяца, следующего за ним

За отчетный месяц — до 28 числа месяца, следующего за ним

За отчетный квартал — до 20 числа месяца, следующего за ним

За отчетный квартал — до 25 числа месяца, следующего за ним

Для сделок по России

При импорте из ЕАЭС

За месяц ввоза товаров — до 20 числа месяца, следующего за ним

Журнал счетов

Налог на имущество

Аванс за недвижимость

За отчетный период — до 30 числа месяца, следующего за ним

По транспортному налогу

По земельному налогу

Единый упрощенный (по взносам)

За отчетный период — до 20 числа месяца, следующего за ним

Аналог «нулевой» декларации

Сдается только при отчетном периоде 1 квартал, полгода, 9 месяцев, год

За отчетный месяц — до конца месяца, следующего за ним

Водный налог

За отчетный квартал — до конца месяца, следующего за ним

По акцизам

За отчетный месяц — до 25 числа месяца, следующего за ним

Операторы гражданской авиации

Субъекты, выполняющие операции с прямогонным бензином, спиртом

За отчетный месяц — до 25 числа третьего месяца, следующего за отчетным

Производители алкогольной и спиртосодержащей продукции

Прочие плательщики

Финансовая отчетность

Бухгалтерский баланс, отчет о финансовых результатах, приложения к нему

Отчетность по подоходному налогу с населения: годовой график сдачи

Теперь о сроках подачи годовой отчетности в 2019 году по НДФЛ.Это налог, уплачиваемый физическими лицами за себя, либо налоговым агентом за физических лиц, которым выплачивается тот или иной доход, например, заработная плата.

Вид отчетности (форма)

Аренда (возможна аренда)

Срок сдачи в 2019 г.

Банкноты

Литература 2-НДФЛ

Только работодатели (и организации, выплачивающие доход физическим лицам)

Расчет 6-НДФЛ

Декларация 3-НДФЛ

Индивидуальный предприниматель на ОСН для себя, в случаях, предусмотренных законодательством — физические лица, не зарегистрированные в качестве ИП

Протокол 4-НДФЛ

В течение 5 дней месяца, следующего за месяцем получения первого дохода

При изменении дохода более чем на 50% по сравнению с тем, что отражено в предыдущем отчете, декларация 3-НДФЛ

SP на OSN для себя

Отчетность о вкладе

Теперь о сроках сдачи отчетов в 2019 году по отчислениям в госфонды индивидуальными предпринимателями и юридическими лицами.Во всех случаях он предоставляется юридическими лицами, осуществляющими выплаты физическим лицам по трудовым или гражданско-правовым договорам.

Не знаете своих прав?

Вид отчетности (форма)

Аренда (возможна аренда)

Срок сдачи в 2019 г.

Банкноты

Единый расчет страховых взносов

За отчетный период — до 30 числа месяца, следующего за ним

Аренда в ФНС

Сдается в ПФР

За отчетный период — до 20 числа месяца, следующего за ним

Сдается в ФСС

На бумаге

За отчетный период — до 20 числа месяца, следующего за ним

Сдается в ФСС

Электронный

Мы выбрали для вас отличные услуги электронной отчетности!

Статистическая отчетность

Подача отчетности в 2019 году может быть связана с подготовкой различных данных индивидуальными предпринимателями и юридическими лицами для Росстата.

Примечательно, что законодательством Российской Федерации установлено более 100 видов статистической отчетности. Многие из них формируются по отраслевому принципу, то есть только теми хозяйствующими субъектами, которые занимаются определенным видом деятельности. Есть отчеты, которые составляют предприятия с определенной численностью персонала и текучестью.

Рассмотрим основную информацию о некоторых отраслевых и связанных с общими экономическими показателями отчетах индивидуальных предпринимателей и юридических лиц в Росстат, которые могут быть представлены в 2019 году.

Вид отчетности (форма)

Аренда (возможна аренда)

Срок сдачи в 2019 г.

Банкноты

За отчетный период — до конца месяца, следующего за ним

Малые предприятия

МП (микро)

Микропредприятия

Все, кроме малого бизнеса

Все, кроме средних и малых предприятий

За отчетный месяц — до 2 числа месяца, следующего за ним

Все, кроме NSR

В случае остановки работы

Все, кроме NSR

За отчетный месяц — до 15 числа месяца, следующего за ним

Все, кроме NSR

Персонал — более 15 человек

За отчетный период — до 15 числа месяца, следующего за ним

Все, кроме NSR

Персонал — не более 15 человек

1-го числа каждого месяца

Все, кроме NSR

В случае задержки заработной платы

Все индивидуальные предприниматели, кроме розничной торговли и услуг по ремонту (кроме автомобилей)

1-ИП (торговля)

Индивидуальные предприниматели, занимающиеся торговлей и ремонтом

1-ИП (услуги)

Индивидуальные предприниматели, оказывающие платные услуги гражданам

За отчетный квартал — до 1 числа месяца, следующего за ним

Индивидуальный предприниматель и юридическое лицо в сфере недвижимости

1-туристическое агентство

Индивидуальные предприниматели и юридические лица в сфере туристического бизнеса

Отчетность граждан: нюансы

В отдельных случаях ответственность за составление отчетности возлагается на граждан, не зарегистрированных в качестве индивидуальных предпринимателей (и не представляющих интересы юридических лиц).Как правило, это обязательство связано с:

  1. Квитанция гражданином о доходах, облагаемых НДФЛ.

Данное обстоятельство устанавливает 2 обязанности гражданина:

  • до 30 апреля года, следующего за годом продажи квартиры, — подать декларацию 3-НДФЛ в ФНС;
  • до 15 июля — для уплаты исчисленного налога.
  1. Необходимость подачи оставшихся отчетов по закрытому бизнесу или после снятия индивидуального предпринимателя с государственной регистрации.

Например, налоговая декларация при закрытии ИП по УСН сдается до 25 числа месяца, следующего за тем, в котором гражданин был исключен из реестра как ИП

  1. Путем заключения трудового или гражданско-правового договора с другим физическим лицом (если услуги, оказываемые подрядчиком, не указаны в пункте 70 статьи 217 Налогового кодекса Российской Федерации).

Данный факт устанавливает статус налогового агента для физического лица, не зарегистрированного в качестве индивидуального предпринимателя.В итоге ему нужно будет сдать отчеты:

  • по НДФЛ — в виде справки 2-НДФЛ, расчет 6-НДФЛ;
  • по взносам.

Сроки доставки данных документов такие же, как для индивидуальных предпринимателей и юридических лиц.

Банкноты

* Если не указано иное, периодом отчетности по умолчанию является 2018 год. В таблицах указаны крайние сроки представления отчетов, за исключением выходных и праздничных дней.

** Если не указано иное, под отчетным периодом в таблицах следует понимать 1 квартал, полгода, 9 месяцев (или соответствующие им периоды).

*** Только при включении в образец (о чем Росстат письменно информирует предпринимателя).

Индивидуальные предприниматели и юридические лица отчитываются перед государственными органами по налогам (основным получателем отчетности является ФНС), отчислениям (ФНС, ПФР, ФСС) и различным экономическим показателям (Росстат).В некоторых случаях ответственность за сдачу отчетов по налогам и сборам возлагается на граждан, не зарегистрированных в качестве индивидуальных предпринимателей. Сроки подачи отчетности в 2019 году устанавливаются отдельно по каждому виду налогов и сборов налоговым или региональным законодательством Российской Федерации.

Отчетный календарь — 2018 необходим бухгалтеру для постоянного отслеживания сроков подачи отчетных документов в контролирующие органы.Несоблюдение сроков, установленных законом, грозит компании штрафными санкциями и даже блокировкой аккаунта. В одной из предыдущих статей мы цитировали календарь статистической отчетности на 2018 год, а здесь рассмотрим сроки ведения бухгалтерской, налоговой и другой отчетности. Перечень представляемых в государственные органы деклараций и другой информации зависит от применяемого налогового режима и статуса хозяйствующего субъекта — юридического или физического лица, осуществляющего коммерческую деятельность в качестве индивидуального предпринимателя.

Календарь бухгалтера на 2018 год: сроки сдачи финансовой отчетности

Обязанности по формированию и сдаче бухгалтерского учета возлагаются на хозяйствующие субъекты в соответствии с пп. 5 шт. 1 ст. 23 Налогового кодекса РФ. Отчетность должна быть предоставлена ​​в течение трех месяцев после окончания отчетного года в ФНС и Росстат. В 2018 году крайний срок подачи форм отчетности — не 31 марта (причина — совпадение с праздниками), а 2 апреля.Комплект отчетных форм состоит из документов, указанных в Приказе № 66н от 02.07.2010:

.
  • баланс с годовыми результатами деятельности и данными за предыдущий период;
  • форма отчетности о финансовых результатах;
  • отчет о целевом использовании денежных средств;
  • в качестве приложений могут быть составлены отчеты об изменении капитала и денежных потоков;
  • объяснений.

Для индивидуальных предпринимателей законодательно предусмотрено право не вести бухгалтерский учет, если они ведут налоговый учет доходов, расходов и других необходимых показателей (ст. 6 Закона от 06.12.2011 № 402-ФЗ). Для данной категории коммерсантов нет необходимости заполнять и сдавать формы бухгалтерской отчетности в ФНС.

В календаре отчетности ООО по УСН (2018 г.) предусмотрена обязательная подача финансовой отчетности. Если они соответствуют необходимым требованиям для ведения упрощенного учета, они также составляют отчеты в упрощенной форме (шаблоны приведены в Приказе № 66н).

Календарь бухгалтера на 2018 год: сроки отчетности (таблица по формам для ИФНС)

Индивидуальные предприниматели и предприятия обязаны отчитываться перед налоговыми органами о федеральных и региональных налогах, а также страховых взносах, перешедших в ведение налоговых органов.Календарь налоговой отчетности за первые три месяца 2018 года представлен в таблице 1:

.

В период с апреля по июнь первые строчки календаря бухгалтера занимают декларации, сроки сдачи которых были перенесены с 31 марта в связи с совпадением этой даты с выходным днем.

С июля по сентябрь крайние сроки подачи отчетности в 2018 году (календарь бухгалтера — таблица 3) начинаются с подачи формы декларации по налогу на добычу полезных ископаемых.Его необходимо заполнить до конца месяца, следующего за отчетным ежемесячным интервалом. В конце мая крайний срок передачи информации приходится на субботу — 30-е число, поэтому срок был продлен до следующего рабочего дня.

В последнем квартале бухгалтер должен сосредоточиться на отчетах о заработной плате, декларациях по НДС, прибыли и имуществе (календарь подачи отчетности в 2018 г. (таблица 4).

О сроках уплаты НДС мы говорили ранее. Сроки погашения обязательств по налогу на прибыль отражают календарь налоговых платежей в 2018 г .:

Таблица 5.

Юридические лица, ежемесячно уплачивающие авансовые платежи по налогу на прибыль, подают декларации за отчетные периоды (I квартал, шесть месяцев, 9 месяцев) и год, а также декларации за другие отчетные периоды (месяц, два, четыре, пять, семь, восемь , десять и одиннадцать месяцев).

Уплата региональных и местных налогов осуществляется в сроки, установленные правовыми актами субъектов Российской Федерации или органов местного самоуправления.

Сроки подачи отчетности в 2019 году для индивидуальных предпринимателей по упрощенной системе налогообложения, работающих самостоятельно или с работниками, нанятыми по трудовому договору, одинаковы, а объем отчетных документов разный.ИП без сотрудников информирует до конца года, заполняя те же отчеты, вне зависимости от ставки налога 6 или 15%. К отчетам бизнесмена, использующего наемный труд, помимо вычета по упрощенной системе налогообложения добавляются налоги в ФНС, связанные с работой коллектива. К ним относятся; налог на выплаты сотрудникам, расчет платежей в страховые фонды и другие обязательные налоги. Отчетные периоды варьируются от одного месяца до одного года.

Общие положения по сбору налогов и сборов с индивидуальных предпринимателей при работе по упрощенной системе налогообложения

Упрощенный сбор налогов на начальном этапе деятельности предпринимателя — лояльный вариант сотрудничества со стороны государства.

Применяемый режим платежей и требования к документальной отчетности позволяют снизить фискальную и контрольную нагрузку, высвободив время предпринимателя для целенаправленной деятельности. Эффективность индивидуального предпринимателя по своевременным отчислениям в бюджет и подаче документов в ФНС зависит от правильной ориентации, в какой период, какие отчисления и отчетность необходимо проводить.

Налоговый календарь налогоплательщика на 2019 год помогает налогоплательщику решить эту проблему с определенными сроками подачи отчетности.Информация о сроках отчетности отражает вид документации и последовательность отчетности в орган фискального надзора, в социальные фонды. Изменения в сборе налогов постоянно фиксируются и фиксируются в журнале, по полученной информации предпринимателю удобно контролировать отчетные периоды и сроки уплаты налоговых отчислений.

Документация для фискальной службы классифицируется по категориям и записывается в календаре бухгалтера на момент ее подачи.

В представленных материалах учтены:

  • постоянные налоговые и социальные выплаты предпринимателя по упрощенной системе налогообложения;
  • сведения о наемном персонале;
  • информация о документах, проводимых через кассу;
  • данные в статистическое управление;
  • информация о налогах, связанных со спецификой деятельности;
  • декларация при остановке работы.

Применение упрощенного варианта сбора налога для индивидуальных предпринимателей имело ограничение на годовой оборот 60 млн рублей, при превышении этой суммы условия сбора налога были изменены на режим ОСНО, что затрудняло отчетность и эффективно вести бизнес.С 2017 года размер годового дохода для малого бизнеса увеличен до 150 млн рублей.

Также упрощенный режим сбора налогов может применять предприниматель с наемными работниками, количество которых не превышает 100 человек.

Каждый индивидуальный предприниматель отчитывается перед Федеральной налоговой службой о своей деятельности, связанной с видом деятельности, количеством и налоговой ставкой. При отсутствии работы предприниматель обязан сдавать нулевую отчетность.Для самоконтроля, своевременной подачи документации в фискальную службу предпринимателю целесообразно использовать календарь бухгалтера ИП на 2019 год, где есть крайний срок сдачи отчетов и таблицы.

Сводная информация о деятельности ИП для представления в ИФНС в 2019 году отражена в законодательных документах и ​​представляет:

ИП предоставляет перечисленную информацию за период деятельности и в сроки, указанные в календаре бухгалтера .

За нарушение отчетности в налоговую инспекцию предприниматель наказывается:

  • декларацию, поданную с опозданием по упрощенной системе налогообложения, налагает штраф 1000 рублей с нулевой отчетностью;
  • при своевременной уплате налога по упрощенной системе налогообложения, но несвоевременной сдаче отчета — штраф 1000 рублей; №
  • при своевременной подаче декларации, но не уплаченной комиссии — штраф в размере 5% от суммы просроченной уплаты налога, за каждый месяц просрочки, но не более 30%;
  • неуплата налога в связи с нарушением бухгалтерского учета — влечет наложение штрафа в размере 20% от суммы неуплаченного налога, но не менее 40 тысяч рублей;
  • за непреднамеренно заниженную налоговую базу — штраф 20% от суммы неоплаченного взноса.

Ежегодное подтверждение видов деятельности индивидуального предпринимателя не требуется, если нет изменений с момента регистрации. При смене вида деятельности предприниматель должен в течение 3-х дней подать заявление в ФНС и ФНС о внесении изменений в ЕГРИП.

Отчет об индивидуальном предпринимательстве по упрощенной системе налогообложения без наемных работников

Для индивидуальных предпринимателей бухгалтерская отчетность не требуется.Основной бухгалтерский учет сводится к контролю доходов по ставке налога 6% от оборота или доходов и расходов по ставке 15% от прибыли. Региональные власти имеют право в индивидуальном порядке снизить максимальные ставки отчислений для работающих предпринимателей на СТС. Уточнить процент налога в вашем регионе вы можете в инспекции ФНС по месту регистрации предпринимателя.

Предприниматель, работающий без наемных работников, должен быть зарегистрирован в пенсионном фонде как застрахованный.При постановке на учет в ПФР физическому лицу присваивается регистрационный номер индивидуального предпринимателя, и с этого момента он платит взносы за себя. В фонде соцстрахования индивидуальный предприниматель без команды регистрируется только при необходимости получения пособия по временной нетрудоспособности и по беременности и родам.

Отчетный календарь ИП на 2019 год определил вид, сроки платежей и предоставленные документы, в которых предприниматель показывает:

Предприниматель, выбравший упрощенную систему налогообложения, имеет возможность уменьшить сумму уплаченного налога в Федеральная налоговая служба, в случае отсутствия сотрудников, фиксированным удержанием отчислений на социальное страхование, но не более 100% от суммы начисленного налога.Для предпринимателя, работающего на СТС, доход за вычетом расходов, постоянные налоги включаются в расходы.

В целях привлечения граждан к предпринимательской деятельности региональные власти могут для индивидуальных предпринимателей снизить налоговую ставку до 1% для упрощенной системы налогообложения с доходов и до 5% для упрощенной системы налогообложения доходов от вычета расходов. .

Отчет индивидуального предпринимателя по упрощенной системе налогообложения с работниками

Наличие трудового коллектива предпринимателя обязывает дополнительно вести учет, уплачивать налоги и предоставлять информацию о трудовой деятельности работников, нанятых по трудовому договору.Календарь бухгалтера и таблица IP помогут проконтролировать срок сдачи отчетности в 2019 году.

Как работодатель, индивидуальный предприниматель обязан зарегистрироваться в пенсионном фонде и фонде социального страхования, производить платежи в ИФНС для сотрудников и отчитываться перед Пенсионный фонд и Фонд социального страхования.

Для отчетности индивидуальных предпринимателей без сотрудников, предприниматель, работающий с командой, дополнительно предоставляет в ИФНС:

Если в команде IP работает более 25 сотрудников, отчет отправляется в электронном виде с электронной подписью UKEP;


В календаре налоговых платежей ИП УСН 2019, помимо отчетности в ИФНС, предусмотрена подача данных о работе предпринимателя, пенсионных и страховых фондов.

Отчетность в территориальный пенсионный фонд:

Своевременно не предоставленная в ПФР информация и невыплаченные начисленные взносы подлежат штрафным санкциям:

  • за нарушение сроков регистрации индивидуального предпринимателя в качестве работодателя, на срок до 3 месяцев — штраф 5 тысяч рублей, более длительный период нерегистрации в ПФР — штраф 10 тысяч рублей;
  • за несвоевременную сдачу отчетов на каждого принятого по договору сотрудника — на индивидуального предпринимателя наложен штраф в размере 500 рублей;
  • для работника, не включенного в отчетную форму, — штраф 500 рублей;
  • за неверные сведения о работнике — штраф 500 рублей;
  • Подача отчета на бумажном носителе взамен электронного — влечет наложение штрафа в размере 1000 рублей;

В таблице календаря бухгалтера ИП на 2019 год учтены сроки сдачи отчетности в страховой социальный фонд, которые предоставляются предпринимателем по упрощенной системе налогообложения.

Согласно бумажному расчету 4-ФСС, в котором указаны взносы по инвалидности и материнству, начисленные и уплаченные предпринимателем, и страховые выплаты, принятые по соглашению с работниками, документация в социальный фонд предоставляется в 2019 году в соответствии с график отчетности в календаре бухгалтера.

Такой же расчет подается в ФСС в электронном виде.

Детальная информация, персонализированная для каждого сотрудника, в отчетности не требуется.Итоговые суммы в документах отражаются по методу начисления.

Для лояльности регулирующих органов и спокойного, планомерного бизнеса предпринимателю важно соблюдать все сроки оплаты и отчетности.

Календарь

миль. График работы, предусмотренный ТК РФ

.

Изменение настроек календаря на 2017 год для печати Выберите наиболее удобный для вас формат, макет месяцев, недель, язык, цвета и списки праздников. Чтобы изменить настройки календаря, используйте раскрывающиеся меню.При нажатии на кнопку « Календарь 2017 Распечатать » открывается новое окно.

Формат и макет
Calendar 2017 поддерживает 5 форматов печати: A4, A5, A3, Letter и Legal. При этом календарь можно распечатать как в книжной, так и в альбомной ориентации.

Список праздников
По умолчанию список выходных печатается под календарем 2017. Вы можете изменить расположение списка или отключить печать списка выходных.

Дни недели
Возможное расположение списка недель сверху или справа

Формат ячейки календаря
Поддерживается 6 различных форматов блоков месяцев. Некоторые ячейки могут отображаться некорректно.

Тип списка выходных
По умолчанию список официальных праздничных и выходных дней печатается в календаре. Выберите любой удобный для вас список или отключите печать списка в «Списке праздников».

Формат недели
Поддерживаются 2 календарные недели календаря 2017 года: русский или западный (недели начинаются в воскресенье).

Цвет календаря
Выберите любой из 10 вариантов цветового макета календаря.

Праздники в календаре
С помощью этого параметра вы можете включить или отключить выбор праздников в сетке календаря.

Язык календаря
Календарь 2017 можно распечатать на русском, английском, немецком, испанском или итальянском языках.

Производственный календарь на 2017 год, утвержденный Правительством Российской Федерации, включает нормативы рабочего времени на 2017 год.В производственном календаре на 2017 год отражены праздничные и выходные дни. Подробный комментарий по использованию производственного календаря на 2017 год поможет без ошибок начислить заработную плату, по болезни или отпуску, а также скорректировать рабочее время.

Внимание!
Выходные и количество рабочих дней в 2017 году утверждены Постановлением Правительства РФ от 4 августа 2016 г. № 756.

Как составлять производственный календарь на 2017 год

Производственный календарь на 2017 год составляется с учетом следующих правил.

Согласно статье 112 ТК РФ нерабочими праздничными (выходными) днями в России считаются:

  • 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8 января — новогодние праздники;
  • 7 января — Рождество Христово;
  • 23 февраля — День защитника Отечества;
  • 8 марта — Международный женский день;
  • 1 мая — День весны и труда;
  • 9 мая — День Победы;
  • 12 июня — День России;
  • 4 ноября — День народного единства.

При совпадении выходных и нерабочих праздничных дней выходной день переносится на следующий день после праздничного рабочего дня.

Производственный календарь на 2017 год также составлен с дополнительным переносом новогодних праздников. Дело в том, что федеральными законами или правительством РФ может быть установлен особый порядок переноса праздничных дней, когда они совпадают с выходными (например, на новогодние праздники). Это следует из положений частей 2 и 5 статьи 112 ТК РФ.В 2017 году 1 и 7 января выпадали на выходные. Образованные в связи с этим дополнительные выходные будут перенесены следующим образом: с 1 января на 24 февраля, с 7 января по 8 мая.

В дополнение к общероссийскому региональному законодательству, дополнительные нерабочие праздничные (выходные) дни (часть 1 ст. 6 Трудового кодекса Российской Федерации, Указ Президиума Верховного Суда Российской Федерации от 21 декабря 2011 г. № 20-ПВ11).

Как правило, норма рабочего времени на определенные периоды времени рассчитывается по графику пятидневной рабочей недели с двумя выходными днями (выходной в субботу и выходной в воскресенье) исходя из следующей продолжительности ежедневной работа (смена):

  • при 40-часовой рабочей неделе восемь часов; №
  • при продолжительности рабочей недели менее 40 часов количество часов, полученных в результате разделения установленной продолжительности рабочей недели на пять дней.

Накануне нерабочих праздничных дней сокращается рабочее время на один час (ст. 95 ТК РФ).

Производственный календарь на 1 (i) квартал 2017 г.

ЯНВАРЬ ФЕВРАЛЬ МАРТ
понедельник 2 9 16 23 30 6 13 20 27 6 13 20 27
вторник 3 10 17 24 31 7 14 21 28 7 * 14 21 28
среда 4 11 18 25 1 8 15 22 * 1 8 15 22 29
четверг 5 12 19 26 2 9 16 23 2 9 16 23 30
Пятница 6 13 20 27 3 10 17 24 3 10 17 24 31
суббота 7 14 21 28 4 11 18 25 4 11 18 25
воскресенье 1 8 15 22 29 5 12 19 26 5 12 19 26

*

Норма рабочего времени (рабочего времени) в 1 квартале 2017 года

Показатель / период январь Февраль март 1 квартал 2017 г.
календарных дней в 1 квартале 2017 года 31 28 31 90
Рабочие дни в 1 квартале 2017 года 17 18 22 57
Выходные и праздничные дни в 1 квартале 2017 года 14 10 9 33
136 143 175 454
122,4 128,6 157,4 408,4
81,6 85,4 104,6 271,6

Даты отчетности в 1 квартале 2017 года

SZV-M за декабрь 2016 года — это первый отчет, который бухгалтеры сдадут в 2017 году.После СЗВ-М нужно сдать среднесписочную численность сотрудников. Приобретите этот отчет, даже если количество сотрудников на 1 января 2017 года составляет «0» человек. Из нулевого отчета высвободились только ИП без воркеров.

До 20 января отправьте 4-ФСС на бумаге, до 25 числа можете сдать электронный расчет. В 2017 году будет действовать новая форма 4-ФСС. Он утвержден приказом Фонда от 26 сентября 2016 г. № 381. Остались данные только о взносах на травмы.А вот для отчета за 2016 год возьмите старую форму, утвержденную приказом ФСБ от 26 февраля 2015 года № 59.

В первом квартале 2017 года компания последний раз за 2016 год достанет РСВ-1. Срок действия — 15 февраля для бумаги, 20 февраля для электронного расчета.

В конце марта — важные отчетные даты. До 28 числа сдайте декларацию по налогу на прибыль за 2016 год. 30 марта — последний день декларации по налогу на имущество за год, а 31 марта — последний день годовой бухгалтерской отчетности и упрощенной декларации.

Срок сдачи отчетности в 1 квартале 2017 года — в таблице.

Таблица. Бухгалтерский календарь на 1 квартал 2017 года

Отчетность Статьи по теме
В январе
Информация о средней численности сотрудников за предыдущий календарный год (2016) 20 января Информация о средней численности сотрудников за 2016 год
СЗВ-М на декабрь 2016 года 16 января (15 января — воскресенье) СЗВ-М 2016
Декларация ЕНВД за IV квартал 2016 года 20 января Декларация ЕНВД за 4 квартал 2016 года
4-ФСС на 2016 год 25 января / 20 января 4-ФСС на 2016 год: форма, доставка, наполнение
Декларация по НДС за IV квартал 2016 года 25 января Заполнение декларации по НДС в 2017 году Пошаговая инструкция
В феврале
Декларация транспортного налога за 2016 год 1 февраля Отчетность транспортного налога
Декларация по земельному налогу за 2016 год 1 февраля Декларация по земельному налогу
СЗВ-М в январе 15 февраля Новые сроки сдачи СЗВ-М с 2017 года
RSV-1 ПФР на 2016 год 20 февраля / 15 февраля RSV-1 на 4 квартал 2016 года: Заказ на исполнение
В марте
2-НДФЛ со знаком «2» (о невозможности удержания НДФЛ) 1 марта
СЗВ-М на февраль 15 марта
Декларация по налогу на прибыль за 2016 год 28 марта. Декларация по налогу на прибыль с 2017 г .: бланк, образец заполнения
Декларация по налогу на имущество за 2016 год 31 марта Расчет налога на имущество за 4 квартала 2016 года
Декларация USN на 2016 год (для организаций) 31 марта Декларация USN на 2016 год: новая форма
Бухгалтерская отчетность за 2016 год 31 марта Отчетный период для бухгалтерской отчетности; Бухгалтерская отчетность субъектов малого предпринимательства

Производственный календарь на 2 (II) квартал 2017 года

АПРЕЛЬ МАЙ ИЮНЬ
понедельник 3 10 17 24 1 8 15 22 29 5 12 19 26
вторник 4 11 18 25 2 9 16 23 30 6 13 20 27
среда 5 12 19 26 3 10 17 24 31 7 14 21 28
четверг 6 13 20 27 4 11 18 25 1 8 15 22 29
Пятница 7 14 21 28 5 12 19 26 2 9 16 23 30
суббота 1 8 15 22 29 6 13 20 27 3 10 17 24
воскресенье 2 9 16 23 30 7 14 21 28 4 11 18 25

Норма рабочего времени (рабочего времени) во 2 квартале 2017 года и 1 полугодии 2017 года

Количество дней (пятидневная рабочая неделя)
Показатель / период апрель Май июнь 2 квартал 2017 г. 1 полугодие 2017.
Календарных дней во 2 квартале 2017 года 30 31 30 91 181
Рабочие дни во 2 квартале 2017 года 20 20 21 61 118
Выходные и праздничные дни во 2 квартале 2017 года 10 11 9 30 63
Норма рабочего времени (количество рабочих часов)
По производственному календарю при 40-часовой рабочей неделе
По производственному календарю при 36-часовой рабочей неделе
В производственном календаре при круглосуточной рабочей неделе

Сроки отчетности во 2 квартале 2017 года

В начале апреля сдайте 2 НДФЛ и 6-НДФЛ за 2016 год.20 апреля компания впервые представит отчет о травмах через обновленный 4-FSS. Электронный расчет можно отправить до 25 апреля.

До 2 мая пройти новый расчет страховых взносов в ИФНС. В этот же день важная отчетная дата для IP. 2 мая — последний день, когда предприниматели не могут сдать упрощенную декларацию на 2016 год без штрафа. Эти и другие важные отчетные даты приведены в таблице.

Таблица. Бухгалтерский календарь на 2 квартал 2017 года

Отчетность

Сроки отчетности в 2017 году в электронном виде / на бумаге

Статьи по теме

В апреле
2-НДФЛ: со знаком «1» (о начисленных и удержанных НДФЛ) По какой форме сдавать 2-НДФЛ на 2016 год
6-НДФЛ за 4 квартал 2016 года 3 апреля (1 апреля — суббота) 6-НДФЛ за 4 квартал 2016 года
СЗВ-М на март, свидетельство и заявление о подтверждении основного вида деятельности в ФСС 17 апреля (15 апреля — суббота)
Декларация на ЕНВД за 1 квартал 20 апреля
4-ФСС за 1 квартал 25 апреля / 20 апреля 4 ФСС за 1 квартал 2017 Форма заполнения
Декларация по НДС за 1 квартал 25 апреля
Декларация по налогу на прибыль за 1 квартал 28 апреля. Декларация по налогу на прибыль за 1 квартал 2017: Образец заполнения
В мае
Расчет страховых взносов за 1 квартал Расчет страховых взносов в ФНС 2017
6-НДФЛ за 1 квартал 2 мая (30 апреля — воскресенье)
Расчет авансовых платежей по налогу на имущество за 1 квартал 2 мая (30 апреля — воскресенье)
Декларация USN на 2016 г. (для IP) 2 мая (30 апреля — воскресенье)
SZV-M за апрель 15 мая SZV-M за апрель 2017: условия, бланк, образец
В июне
СЗВ-М на май 15 июня. Бухгалтерский календарь на май 2017 года

Производственный календарь на 3 (III) квартал 2017 года

ИЮЛЬ АВГУСТ СЕНТЯБРЬ
понедельник 3 10 17 24 31 7 14 21 28 4 11 18 25
вторник 4 11 18 25 1 8 15 22 29 5 12 19 26
среда 5 12 19 26 2 9 16 23 30 6 13 20 27
четверг 6 13 20 27 3 10 17 24 31 7 14 21 28
Пятница 7 14 21 28 4 11 18 25 1 8 15 22 29
суббота 1 8 15 22 29 5 12 19 26 2 9 16 23 30
воскресенье 2 9 16 23 30 6 13 20 27 3 10 17 24

Норма рабочего времени (часов) в 3 квартале и 9 месяцев 2017 года

Количество дней (пятидневная рабочая неделя)

Показатель / Период

июль

август

сентябрь

III квартал 2017 г.

9 месяцев 2017 г.

календарных дней в 3 квартале 2017 года

Рабочие дни в 3 квартале 2017 года

Выходные и праздничные дни в 3 квартале 2017 года

Норма рабочего времени (количество рабочих часов)

По производственному календарю при 40-часовой рабочей неделе

По производственному календарю при 36-часовой рабочей неделе

В производственном календаре при круглосуточной рабочей неделе

Сроки отчетности в 3 квартале 2017 года

До 20 июля компания должна сдать бумагу 4-ФСС о страховых взносах за полгода или до 25 числа отправить электронную форму.25 июля — последний день сдачи декларации по НДС за второй квартал. 28 июля — крайний срок подачи декларации по налогу на прибыль за первое полугодие. 31 июля — последний день для 6-НДФЛ.

Таблица. Бухгалтерский календарь на 3 квартал 2017 года

Отчетность

Сроки отчетности в 2017 году в электронном виде / на бумаге

В июле
СЗВ-М на июнь 17 июля (15 июля — суббота) Форма СЗВ-М в ПФР в 2017 году: кто и когда уходит
Декларация о ЕНВД за II квартал 20 июля Декларация о ЕНВД за 2 квартал 2017 г .: Скачать форму
4-FSS для половины 25 июля / 20 июля
Декларация по НДС за II квартал 25 июля.
Декларация о подоходном налоге за половину 28 июля
Расчет страховых взносов за половину Расчет страховых взносов за 2 квартал 2017 года: форма, сроки, образец
Расчет авансовых платежей по налогу на имущество за первое полугодие (II квартал) 31 июля (30 июля — воскресенье)
6-НДФЛ за половину 31 июля
В августе
СЗВ-М на июль 15 августа
В сентябре
SZV-M за август 15 сентября

Новые отчеты о страховых взносах с 2017 года

Пятница 6 13 20 27 3 * 10 17 24 1 8 15 22 29
суббота 7 14 21 28 4 11 18 25 2 9 16 23 30
воскресенье 1 8 15 22 29 5 12 19 26 3 10 17 24 31

* Предпраздничные дни, в которые продолжительность работы сокращается на один час.

Норма рабочего времени (рабочего времени) в 4 квартале 2017 года, 2 полугодии 2017 года

Количество дней (пятидневная рабочая неделя)

Показатель / период

Октябрь

ноябрь

декабрь

4 квартал 2017 г.

2 полугодие 2017 г.

2017 год

календарных дней в 4 квартале 2017 года

Рабочие дни в 4 квартале 2017 года

Выходные и праздничные дни в 4 квартале 2017 года

Норма рабочего времени (количество рабочих часов)

По производственному календарю при 40-часовой рабочей неделе

По производственному календарю при 36-часовой рабочей неделе

В производственном календаре при круглосуточной рабочей неделе

Сроки подачи отчетности в 4 квартале 2017 года

В октябре 2017 года у бухгалтера напряженное время отчетности:

Эти и другие ключевые отчетные даты за 4 квартал см. В таблице ниже.

Таблица. Бухгалтерский календарь на 4 квартал 2017 года и в 2018 году для отчетности за 2017 год

Отчетность

Сроки отчетности в 2017 году в электронном виде / на бумаге

В октябре

СЗВ-М на

сентября

Декларация на ЕНВД за III квартал

4-ФСС на 9 месяцев

Декларация НДС за III квартал

Расчет страховых взносов за 9 месяцев

Расчет авансовых платежей по налогу на имущество за 9 месяцев (III квартал)

Декларация по налогу на прибыль за 9 месяцев

6-НДФЛ на 9 месяцев

В ноябре

СЗВ-М на

октября

декабрь

СЗВ-М на

ноября

В 2018 на 2017 год

СЗВ-М на

декабря

4-ФСС на 2017 год

Декларация по НДС за IV квартал 2017

Декларация на УТИЙ на 2017 год

Расчет страховых взносов на 2017 год

2017 г.

В соответствии с приказом, утв.Приказом Минздравсоцразвития России от 13 августа 2009 г. № 588н норма рабочего времени исчисляется в зависимости от времени рабочего времени в неделю по исчисленному графику пятидневной рабочей недели с двухдневкой. выходной — суббота и воскресенье, исходя из продолжительности ежедневной работы (смены). Так, при 40-часовой рабочей неделе норма рабочего времени составляет 8 часов, при продолжительности рабочей недели 36 часов — 7,2 часа, при 24-часовой рабочей неделе — 4,8 часа.

В соответствии с частью 1 статьи 95 ТК РФ продолжительность рабочего дня или смены, непосредственно предшествующей дню нерабочих выходных, уменьшается на один час. В 2017 году сотрудники будут работать на один час меньше, чем 22 февраля, 7 марта, 3 ноября.

Рассчитанная в установленном порядке норма рабочего времени распространяется на все режимы труда и отдыха.

* — сокращенные и предпраздничные рабочие дни при 40-часовой рабочей неделе (сокращение на 1 час.)

Производственный календарь на 2017 год Скачать

Выходные в 2017 году. Нерабочие дни.

Согласно статье 112 ТК РФ нерабочими праздничными днями в 2018 году являются:

1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8 января — новогодние праздники;
7 января — Рождество Христово;
23 февраля — День защитника Отечества;
8 марта — Международный женский день;
1 мая — День весны и труда;
9 мая — День Победы;
12 июня — День России;
4 ноября — День народного единства.

Трансфер выходного дня в 2018 году

В 2017 году в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации «О переносе выходного дня в 2017 году» перенесены следующие выходные:

Таким образом, с учетом передачи Выходные в 2017 году «Новогодние каникулы» для рабочих продлятся 8 дней — с 1 по 8 января 2017 года. Длинные выходные ждут россиян и в феврале (23 — 26 февраля).

В апреле — мае 2017 года сотрудники будут отдыхать с 29 апреля по 1 мая в связи с празднованием праздника Весны и Труда, а также с 6 марта по 9 мая в связи с празднованием Дня Победы.

В июне период отдыха в связи с празднованием Дня России продлится 3 дня (10 — 12 июня), а в ноябре в ноябре в связи с празднованием Дня народного единства — с 4 по 6 ноября. 2017.


Норма рабочего времени на 2017 год при 40-часовой рабочей неделе 1973 часов.
Среднемесячное количество рабочих часов в 2017 году составляет 164,42 часа.

В 2017 году производственный календарь в 2017 году при пятидневной рабочей неделе с двумя выходными днями составит 247 рабочих дней, включая 3 сокращенных рабочих дня (22 февраля, 7 марта, 3 ноября) и 118 выходных, с учетом На счету 3 дополнительных праздничных дня (24 февраля, 8 мая и 6 ноября) в связи с совпадением нерабочих праздничных дней 1 и 2 января, 4 ноября с выходными.

Калькулятор алкоголя 2017.

Мы все люди и многие другие водители. И часто в жизни бывают моменты, когда на следующий день после стремительного празднования очередного праздника необходимо сесть за руль. И возникают сомнения, а остановит ли вас ГАИ, и не будет ли тест на содержание алкоголя в крови положительным. Чтобы не возникало таких вопросов по онлайн-сервису алкогольного калькулятора, с помощью которого вы легко узнаете, можете ли вы уже сесть на водительское сиденье или стоит какое-то время подождать, пока алкоголь из вашей крови полностью выйдет в организм. последняя часть на миллион.

Даже имея очень небольшой запас графических программ (Photoshop, Korel, Illustrator и т. Д.), Вы можете сделать уникальный календарь на следующий год. При этом, используя, например, векторный календарь, у вас есть прекрасная возможность отредактировать себя и выделить некоторые личные даты, применить стили и т. Д. Немного скотч, такой календарь на 2017 год Вы можете превратить в отличный подарок для любимый человек или друг.

Кроме того, календарную сетку можно легко скачать, распечатать и повесить на стену или использовать как карманный календарь.Все календари и календарные сети, представленные в этой статье, доступны для загрузки.

Для большего удобства использования представленных календарей мы разместили их в подразделах и вы легко найдете в векторе в формате PNG, а также наверняка вас заинтересует изготовление и календарь с церковными праздниками на 2017 год.

Сетка календаря на 2017 год в векторе

Здесь вы можете скачать календарную сетку на 2017 год в векторе для дизайна и графики.Все сетки в векторе выполнены удобными шрифтами и требуют минимальной доработки под особенности вашего макета. С векторной сеткой календаря вы можете легко создавать настенные, настенные, настенные, настенные и настенные календари.

Формат CorelDRAW

CDR »Align =» CENTER »TARGET =« _ BLANK »RADIUS =« 5 »] .. CDR» Align = »Center» target = »_ blank» Radius = »5″]. CDR версия 17

формат Adobe Illustrator, PDF


Download..eps »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] download..pdf »Выровнять =» Центр »Цель =» _ blank »Радиус =» 5 «] Download.pdf


Скачать..eps »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] скачать..pdf» Align = »Center» Target = »_ blank» Radius = »5 «] Download.pdf


Скачать..eps »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] скачать..pdf» Align = »Center» Target = »_ blank» Radius = »5 «] Download.pdf


Загрузить..eps »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] скачать..pdf» Align = »Center» Target = »_ blank» Radius = »5»] Download. pdf


Скачать..eps »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] скачать..pdf» Align = »Center» Target = »_ blank» Radius = »5 «] Download.pdf

Сетка календаря на 2017 год в формате PNG

Графические дизайнеры хорошо знакомы с форматом PNG. Вашему вниманию представлена ​​календарная сетка в формате PNG на 2017 год.Файлы в этом формате имеют расширение. PNG и делятся на два формата: PNG8 и PNG24. Цифры соответствуют глубине цвета, поддерживаемой этим форматом.

Календарную сетку

в формате PNG можно открыть с помощью следующих программ: ACDSEE Photo Manager, Microsoft Windows Photo Gallery Viewer, The Logo Creator, Corel Paint Shop Pro, Adobe Photoshop, XnView, Web Browser.

Производственный (рабочий) календарь на 2017 год

Каждому сотруднику, а тем более бухгалтеру, на год понадобится, где все выходные, праздничные и рабочие дни указаны в 2017 году.Вы можете скачать такой календарь в нашем разделе и использовать его для каждого случая.

download..jpg »Align =» Center »Target =» _ blank »Radius =» 5 «] Download.jpg

В этом календаре, утвержденном правительством, дни разделены на рабочих в количестве 248 и выходные — 117. .

Календарь церковных праздников на 2017 год

Благодаря календарю с церковными православными праздниками вы всегда будете знать точные даты Великих, двухмесячных, как проходных, так и непостоянных церковных праздников.

  • 07.01.2017 — Рождество Христово
  • 19.01.2017 — Крещение Господне (Богоявление)
  • 15.02.2017 — Растяжка Господа
  • 07.04.2017 — Благовещение Пресвятой Богородицы
  • 28.08.2017 — Успение Пресвятой Богородицы
  • 21.09.2017 — Рождество Пресвятой Богородицы
  • 27.09.2017 — Воздвижение Креста Господня
  • 04.01.2017 — Знакомство с Храмом Пресвятой Богородицы

Нормы нумерации недель и календарь стандартов местоположения

В нашей стране существует стандарт расположения дней и нумерации недель в календаре — ГОСТ ISO 8601-2001.Он полностью соответствует европейскому стандарту ISO 8601. Согласно этим стандартам каждая неделя, состоящая из семи дней, начинается строго с понедельника и определяется порядковым номером года.

Самой первой календарной неделей года в соответствии с европейскими и российскими стандартами считается первая неделя, в которую входит первый четверг Нового года. По григорианскому календарю первая неделя года — это неделя, содержащая 4 января. Если в первую неделю января меньше четырех дней — это считается последней неделей прошлого года.

В Соединенных Штатах Америки и Канаде в первую неделю Нового года — неделя, содержащая 1 января, и не зависит от количества дней, приходящихся на эту неделю. К тому же первым днем ​​недели в этих западных странах считается не понедельник, как мы привыкли, а воскресенье.

Несмотря на то, что я был полностью уверен в отличном состоянии собственного здоровья, мне стало страшно. И тут на помощь пришла Наташа. В ларьке с надписью лучшая еда.В паре метров от нас, да и вообще мирная стрельба дробью с мясом двух сержантов похудела. Завел двигатель и помчался по указанному молом адресу. В душе было неспокойно. Я повернул голову и увидел двух милиционеров. Стоя немного ушел от. Кто такая Алиса, остается загадкой, но я не собирался решать.

Настроена лестница из стальных прутьев. Ничего не думая, я полез наверх, решив, что панель открывается точно так же, как и та, через которую мы попали в туннель.Он прислонился к стене, стянул с нее, выбрался к чему. В той комнате и сказал Вэйн. Сборов не было, позже в полной темноте прозвучал голос Ивана. Я был сбит с толку, но ответил оптимистично. В ту же секунду Каморка загорелась светом, я полез. Я стоял среди туалета. Веселые слухи ходят о двух унитазах без табуретов и сливных бачков. Мэйсилил показал воду. Сильно пахло хлором, дверной проем закрывался сеткой, а за. Встали белка, Миша и два хмурых мужика с ружьями.Я посмотрел на ребят с инструментом и выпалил.

Я снова обратился. Это было за зеркалом, но тут прохожий ткнул меня пальцем в мою пишущую машинку и продолжил. Я проглядел обиженные Жигули, подобрал пренебрежительно из коробки кроссовки и пренебрежительно. Мужчина прокрался, Поппер через пару минут заявил. Вот я иду в магазин, сжимая в кулаке выданную Раса копейку за бутылку пива. Жигулевский годами в Москве был. Чтобы получить, в магазины приходили мелкие магазины, когда орда людей с криками штурмовала прилавок.Скатившись, я выложил ей суть дела, рассказал про Раису, пиво, монеты, сетку канализации … Женщина силой засунула мне камеру в настройку. Дверь в квартиру открывала и приоткрывала табуретка, а на лестнице, на подоконнике, сидели в шортах и ​​футболке, размазанные краской.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.